肝癌是目前全球第五大常見惡性腫瘤和癌症相關死亡的第二大原因。目前一線的全身治療藥物主要是索拉菲尼，但通常只能延長3個月的總生存期，並且有嚴重的副作用。
2010年，免疫療法首次在黑色素瘤中大獲成功，自此，針對免疫抑制分子PD-1，程序性細胞死亡-配體1（PD-L1），和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）的單克隆抗體相繼獲批上市，攻破各類實體腫瘤的堡壘，給晚期癌症，包括肝細胞癌患者帶來了巨大的生存獲益。
比如，晚期肝細胞癌的I / II期免疫檢查點抑制劑數據顯示，一線和二線使用的持久客觀反應率約為20％。抗PD-1 /抗PD-L1與其他檢查點分子聯合使用的臨床研究也在進行中。除了免疫檢查點抑制劑，其他利用免疫系統的策略，包括CAR-T細胞NK細胞療法和針對肝細胞癌抗原的肽疫苗也已進入I / II期研究，下面我們為大家系統性的盤點。
免疫檢查點抑制劑
PD-1和PD-L1 / PD-L2
免疫檢查點是可以抑制或刺激免疫系統的T細胞表面分子。重要的是，它們負責維持自身耐受性並防止不必要或過大的免疫反應。
2017年9月22日，基於一項214人的2期臨床試驗Checkmate-040，美國FDA批准了PD-1抗體Opdivo用於多吉美耐藥的晚期肝癌患者。
2018年11月9日，美國FDA批准免疫治療藥物pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）治療晚期肝癌（肝細胞癌）患者。它適用於之前接受過多吉美（索拉非尼）治療過的肝細胞癌患者。
目前正在進行其他抗PD-1 /抗PD-L1免疫療法的幾項臨床試驗。（Keynote-240，NCT02702401和Keynote-394，NCT03062358）是兩項III期臨床試驗將keytruda作為晚期HCC患者的二線治療與安慰劑比較。
此外，幾種新型的免疫檢查點抑制劑Tislelizumab（抗PD-1），camrelizumab（抗PD-1）和durvalumab（抗PD-L1）目前正在評估作為二線治療的反映率。
CTLA-4
CTLA-4是在活化的T細胞上表達的CD28同源物。它通過競爭其配體B7-1的CD28（其傳遞免疫刺激信號）來抑制T細胞活化，並且反過來向T細胞遞送抑制信號。
tremelimumab（替西木單抗）是唯一一種在晚期HCC治療中作為單一療法或聯合療法進行試驗的抗CTLA-4抗體。一項針對C型肝炎病毒（HCV）相關HCC的20名病毒血症患者的小型試驗性臨床試驗表明，不僅抗腫瘤活性部分緩解率為17.6％，而且還顯示出抗病毒活性，病毒載量顯著下降。
其他抑制性檢查點和共刺激免疫檢查點
除PD-1 / PD-L1和CTLA-4外，還存在其他抑制性受體，包括T細胞免疫球蛋白粘蛋白3（TIM-3）和淋巴細胞活化基因3（LAG-3）。將抗PD-1 /抗PD-L1療法與靶向TIM-3（NCT03099109）和LAG-3（NCT03005782和NCT01968109）的藥物組合的試驗已經在進行中。
晚期肝癌的免疫治療組合策略
雖然使用免疫檢查點抑制劑的單藥治療的反應率已遠遠超過索拉非尼的反應率，但總體來說仍然很低（<20％）。因此，臨床中不斷探索讓患者產生最大響應的策略。比如將免疫檢查點抑制劑與其他檢查點抑制劑，小分子激酶抑制劑，其他全身治療和局部治療相結合的方式。
德瓦魯單抗（durvalumab）和替西木單抗（tremelimumab）聯合治療晚期肝癌的I / II期試驗顯示20％的反應率，並且沒有任何嚴重不良事件。目前正在招募這種組合用於一線治療的的III期研究（NCT03298451）。
免疫檢查點抑制劑與局部治療（包括消融，放射治療和經動脈化療栓塞術（TACE））之間的協同作用也正在研究中。具有低突變負荷和較少新抗原的腫瘤通常具有較低的免疫原性，並且對檢查點抑制劑沒有/低響應（或初級抗性）。局部治療和放射療法會誘導炎症，產生刺激新抗原釋放到血流中。因此，預計檢查點抑制劑與局部區域治療的組合將增強對檢查點抑制劑的敏感性。
在32名患者的初步研究中，將替西木單抗（tremelimumab）與射頻消融或TACE聯合使用。多達25%的患者中觀察到部分反應。
全球腫瘤醫生網醫學部將目前免疫檢查點抑制劑單一療法和聯合療法的臨床試驗列於下表中，供大家參考，想參加的可致電醫學部進行初步評估。
表1.免疫檢查點抑制劑對HCC的當前臨床試驗。
免疫細胞治療
CAR-T
用嵌合抗原受體（CAR）工程化的T細胞獲得識別確定的抗原的能力，其允許特定細胞（包括腫瘤細胞）被靶向。基於CAR-T的治療已成功治療CD19陽性血液系統惡性腫瘤，這為其在實體瘤中的應用鋪平了道路。在HCC中，磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）最常用作CAR-T治療的靶標，在體外和體內均具有顯著的抗腫瘤活性。其次，甲胎蛋白（AFP），其在HCC通常過度表達，也被用作靶標，具有強效的抗腫瘤反應。目前至少有10項I / II期臨床試驗（幾乎全部在中國進行），研究CAR-T細胞在晚期HCC中的應用。
NK細胞療法
NK細胞(natural killer cell，NK)是抗癌功效最強的免疫細胞，它最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風報信，就可以直接、快速將外來異物（病毒細菌感染細胞、癌細胞、衰老細胞等）就地正法。
NK細胞像「分子巡邏隊」一樣，在血流中到處巡視，一旦發現失去自我標識（稱為MHC）的外來細胞或變異細胞，NK細胞的受體立即就發出信號，衝到目標的細胞膜上，也就是說，沖在戰鬥第一線的肯定是NK細胞。向它釋放有毒的顆粒，迅速將靶細胞溶化，在5分鐘之內使癌細胞死亡。
而需要大家注意的是，NK細胞作為免疫系統的核心部分，是人體內最有價值的先天性免疫細胞，但在人外周血中數量很少，僅占淋巴細胞的5%-10%，NK細胞占人肝臟肝內淋巴細胞的30-50％。與循環NK細胞相比，肝內NK細胞具有獨特的表型特徵和功能特性，表現出對腫瘤細胞的更高細胞毒性。在肝癌發生期間，NK細胞比例以及細胞因子（干擾素-γ）產生和細胞毒活性方面的功能均降低。因此，重新激活NK細胞並利用它們攻擊腫瘤的療法包括化學免疫療法，NK細胞過繼移植等前沿研究在國際上廣泛開展。目前有7項I / II期臨床試驗正在研究HCC患者中基於NK細胞的免疫治療，其中大多數採用過繼轉移自體或同種異體NK細胞。
肽疫苗
癌症肽疫苗與CAR-T細胞免疫療法一樣，肝細胞癌研究最多的肽疫苗是GPC3，因為它在高達80％的肝癌（包括早期腫瘤）中過表達，而正常組織中沒有，是非常特異性的靶點。此外，它的表達與預後不良相關。
對33例晚期HCC患者進行GPC3肽疫苗的初步I期研究表明，該疫苗耐受性良好，1例患者部分緩解（3％），19例患者在2個月時病情穩定（58％）。90％的患者用特定GPC3疫苗誘導後出現細胞毒性T淋巴細胞應答，與總體存活相關。目前正在進一步探索GPC3肽疫苗與其他療法的組合使用。
給肝癌病友的話
我們已經進入肝細胞癌治療的新時代，其中基於免疫檢查點抑制劑的策略將很快成為基礎，既可作為單一療法，也可與其他檢查點抑制劑和激酶抑制劑聯合使用，此外，新型免疫療法研發也給晚期患者帶來了更多的希望和治療選擇，由於臨床試驗太多，文中無法一一介紹，如果病友們想詳細了解上述免疫治療的臨床試驗，可以直接致電醫學部獲取及初步評估。