「CTOS 2019」再登國際舞台！安羅替尼、長春地辛聯合伊立替康方案切實提升進展期尤文肉瘤患者生存獲益

日本東京當地時間11月13日~16日，2019年結締組織腫瘤學會(CTOS)年會正式拉開帷幕。結締組織腫瘤學會(CTOS)成立於1997年，是一個由關注結締組織腫瘤的醫師和科學家組成的國際組織。CTOS的目標是促進結締組織腫瘤患者的護理，並增加腫瘤生物學各方面的知識，包括基礎和臨床研究。

會議期間，北京大學人民醫院許婕醫生代表其所在醫院郭衛教授研究團隊攜一項「安羅替尼、長春地辛聯合伊立替康（AVI）治療標準多模式失敗的晚期尤文肉瘤」研究亮相壁報展示環節，這項多中心Ib/II期試驗結果初步證實了AVI治療方案的有效性和安全性。為此，本報特別邀請許婕醫生予以點評，以期讓廣大讀者更好地理解研究結果、明確AVI治療方案所展現出的良好療效及安全性以及今後將為晚期尤文肉瘤臨床實踐帶來的改變。

研究團隊簡介

訪談實錄

1、進展期尤文肉瘤具有什麼樣的疾病特點？目前治療策略是否面臨哪些方面的挑戰？

許婕醫生：尤文肉瘤好發於青少年，有發病率極低、惡性程度高、病程進展迅速等特點，目前的標準治療是手術和/或放療聯合多藥化療，大部分無轉移的患者可獲得長期生存，但對於轉移性尤文肉瘤患者，或一線化療耐藥後再次出現腫瘤復發或轉移的患者，整體預後極差。

針對這一少見疾病的進展期患者，臨床診治主要面臨兩方面的挑戰：一方面，尤文肉瘤的發病人群以青少年為主，然而兒童用藥臨床研究卻因種種原因難以開展，藥企普遍缺乏研發動力和生產積極性，難以找到針對性用藥。另一方面，尤文肉瘤對多種藥物敏感，但持續時間不長，常常於化療過程中或化療結束後短時間內產生耐藥，如何延緩耐藥、疾病進展後化療藥物在不同線數的排兵布陣，以及尋找新的有效藥物延長患者生存都是亟待解決的問題。

2、據悉，此項研究繼2019年美國腫瘤學會（ASCO）年會後又成功入選2019年CTOS年會壁報展示環節。請您為我們介紹下其主要研究結果？

許婕醫生：本項Ib/II期試驗探索了安羅替尼聯合伊立替康治療分別在成人（隊列A：≥16歲）和兒童（隊列B：＜16歲）晚期尤文肉瘤患者中的合適劑量（Ib期），並評估其療效（II期）。II期主要療效終點是12周時的客觀緩解率（ORR12w），結果顯示ORR12w在兒童組達到80%以上，在成人組達到60%以上，這是一組很讓人驚艷的數字。而且，即使是12周內疾病進展的這部分患者，也並非所有的病灶都在進展，往往是在基線靶病灶縮小的同時出現新發病灶，尤其是骨轉移病灶，有可能是迅速起效-迅速耐藥的過程。

由於出組後的後續治療包括更換化療方案，介入局部治療等，因此中位總生存期（OS）相比其他進展期尤文肉瘤有所改善，在青少年約為17個月，即一年半左右的時間；截至目前，成人組的中位OS還未達到。

3、您團隊開展此項研究，當時選擇安羅替尼聯合伊立替康方案是基於什麼樣的考慮？

許婕醫生：對於尤文肉瘤患者，伊立替康和抗血管生成治療各自初現療效。前期臨床前的基礎研究證明，抗血管生成靶向藥物可增加腫瘤細胞內伊立替康活性產物的藥物濃度，以達到增效目的。毒副反應方面，與其他抗血管靶向治療藥物相比，安羅替尼最大的特點在於安全性較好，且針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3等靶點的半抑制濃度（IC50）較低，遠勝於帕唑帕尼或瑞戈非尼。此外，安羅替尼在抗血管生成強度到位的同時，連二停一的用藥方式也導致其不良反應發生率較低。最後，兩藥的毒副反應譜差別較大，伊立替康最主要的劑量限制性毒性（DLT）為腹瀉，而安羅替尼不良反應集中在高血壓相關，與伊立替康基本分開，借鑑以往結直腸癌領域類似化療聯合抗血管靶向藥物的嘗試，我們認為該方案的聯合用藥是有道理的。

4、關於這一研究，還有哪些其他值得探討的問題？

許婕醫生：針對這一研究，在後續排兵布陣的選擇、用藥方案劑量和密度調整、後續放療或手術的介入等方面，還有很多值得進一步深入分析的地方，個人覺得這可能比ORR數值本身更有意義，對於整體用藥策略，包括何時治療、如何用藥、局部治療時機等可能都會有所幫助。

另外值得一提的是，既往相關研究提示年齡是影響伊立替康療效的分層因素，回顧性總結髮現無論對於一線還是進展期尤文肉瘤，年齡越大預後越差。因此開展本項試驗之前，初步預計成人組患者預後較差，結果顯示成人組雖ORR略低於青少年組，但中位OS反而更長，這背後的具體原因和相關機制仍有待探討。

5、對今後進展期尤文肉瘤的臨床實踐和藥物應用，您有怎麼樣的期待？

許婕醫生：首先，呼籲同道為兒童用藥投入更多的精力，也希望有更多藥企在尤文肉瘤這一罕見病領域開展新藥研發和生產。青少年患病人群的特點在於對藥物耐受性較好，希望有更多新藥嘗試的機會。其次，尤文肉瘤疾病進展較快、單藥治療往往迅速發生耐藥，所以希望進一步開展多藥聯合治療方案的探索。最後，如何在治療方案有效的基礎上，優化維持治療策略，延緩甚至阻止耐藥的產生也是亟需解決的問題。