受新冠肺炎疫情影響，ACC 2020開成了一場虛擬大會。然而，形式雖然虛擬，內容卻很實在，ACC 2020大會讓全球心血管領域的醫師們享受了精美的學術大餐。抗栓治療是本次大會最熱門的專題之一，其中TWILIGHT研究的兩個亞組分析促使人們再一次認真思考：ACS患者接受PCI後，DAPT究竟應該維持多久？抗血小板藥物又應該如何選擇？
PCI術後抗栓治療方案的歷史回顧
冠狀動脈（冠脈）內不穩定斑塊的破裂或蝕損，可促發血小板的激活和聚集，是導致急性冠脈血栓栓塞和急性冠脈綜合徵（ACS）的主要病理生理機制。因此，抗血小板藥物是冠心病治療的基石。
經皮冠脈支架置入術（PCI）是治療冠心病的主要方法之一，尤其是針對ACS患者的直接PCI能顯著減輕症狀和降低主要心血管事件發生率。然而，臨床試驗很快發現，PCI術後有較高的支架內血栓形成風險，給患者帶來不利後果。
為了降低支架內血栓形成風險，需要採用抗血小板藥物，阿司匹林無疑成為優選。進一步的研究顯示，如果在阿司匹林的基礎上再聯合使用一種P2Y12抑制劑（氯吡格雷，替格瑞洛或普拉格雷），即採用雙聯抗血小板治療（DAPT），能進一步顯著降低發生支架內血栓形成和主要心血管事件的風險。
在這種情況下，2014年之前的各國指南，一致推薦PCI術後應採用DAPT至少12個月,繼以長期單用阿司匹林維持抗血小板治療。這一推薦曾經是我們臨床實踐中必須遵循的規範。
縮短雙抗單用阿司匹林方案的循證依據
然而，DAPT是一把雙刃劍，其在減少支架內血栓形成和心血管事件的同時，會顯著增加大出血風險，長期使用出血風險更大。為此，人們一直努力尋找既能減少事件、又不增加出血風險的抗栓新方案。
新型冠脈支架的應用給我們帶來了希望，因為與第一代冠脈支架相比，使用新型冠脈支架後發生支架內血栓形成的風險顯著降低。在這種背景下，人們設計了一系列隨機對照臨床試驗，嘗試將DAPT持續時間從12個月縮短至6個月甚至3個月，然後長期單用阿司匹林維持抗血小板治療。多項試驗取得成功。
例如，在韓雅玲院士領銜的我國一項評價生物可降解聚合物西羅莫司洗脫支架療效與安全性的隨機對照試驗（I-LOVE-IT 2）中，1829例穩定性冠心病或ACS患者隨機分組，分別接受6個月和12個月的阿司匹林-氯吡格雷雙聯治療，然後無限期地接受阿司匹林單藥治療[1]。結果顯示，與12個月DAPT組相比，6個月DAPT組的主要終點事件（隨訪12個月內發生心血管病死亡、心肌梗死、或靶血管部位再次血運重建治療）發生率無顯著差別（非劣效性檢驗P=0.0065）。
國外一項大型隨機對照試驗（ISAR-SAFE）納入4000例置入不同藥物洗脫支架的穩定性冠心病或ACS患者，首先採用阿司匹林-氯吡格雷雙聯治療6個月，然後隨機分組，在繼續服用阿司匹林的基礎上分別接受氯吡格雷或安慰劑治療[2]。與12個月DAPT組相比，6個月DAPT組的主要終點事件（死亡、心肌梗死、卒中、支架內血栓形成、或TIMI大出血）發生率無顯著差別（分別為1.5%和1.6%，非劣效性檢驗P<0.001），但6個月DAPT組的BARC出血風險顯著降低（危險比0.49, 95%置信區間為0.31-0.77， p=0.002）。
佐他莫司支架植入後氯吡格雷最佳持續時間試驗（OPTIMIZE）納入3119例佐他莫司支架置入術後的患者，在服用阿司匹林的基礎上隨機分組，分別服用氯吡格雷3個月和12個月[3]。結果顯示，3個月DAPT組和12個月DAPT組的主要終點事件（死亡、心肌梗死、卒中、或大出血）發生率分別為6.0%和5.8%（非劣效性檢驗P=0.002）。
上述研究的結果表明，在那些發生缺血事件風險不是特別高的ACS或穩定性冠心病患者中，在置入新型冠狀動脈支架之後，將DAPT持續時間縮短至3~6個月、繼以阿司匹林單藥長期治療的抗栓方案是可行的，與經典的12個月DAPT方案相比，這種新的抗栓方案不增加主要心血管事件發生率，但有可能降低出血風險。
TWILIGHT研究簡介
冠脈介入後高危患者替格瑞洛單用或與阿司匹林合用試驗（TWILIGHT）是一項大型隨機對照臨床試驗[4]，納入9006例成功實施PCI的患者，分三個階段進行研究（附圖）。
附圖. TWILIGHT試驗的設計方案
第一階段為入選期，歷時3個月，全部患者均接受開放標籤的DAPT治療，服用替格瑞洛（90 mg，每日2次）和阿司匹林（81-100 mg，每日1次）。3個月後，7119例對藥物依從性良好、且沒有發生大出血或缺血事件的患者進入第二階段。
第二階段為隨機對照期，7119例患者在繼續服用開放標籤的替格瑞洛的情況下，隨機分組接受安慰劑或阿司匹林治療12個月。
第三階段為隨機對照期，患者改為常規抗血小板治療，也即阿司匹林單藥治療。
TWILIGHT研究主要觀察第二階段，也即12個月的隨機對照期中7119例患者的治療結果，主要終點事件是在第二階段中發生2、3或5級BARC出血。結果顯示，安慰劑組和阿司匹林組的主要終點事件發生率分別為4.0%和7.1%（危險比0.56, 95%置信區間為0.45-0.68，p<0.001），兩個組的死亡、非致死心肌梗死和非致死卒中的發生率均為3.9%（危險比0.99, 95%置信區間為0.78-1.25， 非劣效性檢驗p<0.001）。
因此，TWILIGHT研究表明，高危PCI術後患者在經過3個月的替格瑞洛和阿司匹林DAPT治療之後，與繼續採用替格瑞洛和阿司匹林DAPT治療相比，單用替格瑞洛治療能夠在12個月內顯著降低出血風險，而又不增加主要心血管事件的風險[4]。ACC 2020大會上所報告的TWILIGHT研究的糖尿病亞組和複雜PCI亞組結果，與主體研究結果完全一致。
TWILIGHT研究不能回答的問題
由於研究的設計存在缺陷，TWILIGHT研究不能回答的第一個問題是：PCI術後患者在使用一段時間DAPT治療之後，轉為長期單一抗血小板治療時以選擇哪一種藥物為最好。
傳統的做法是使用阿司匹林，近年來一些新的藥物如氯吡格雷和替格瑞洛試圖替代阿司匹林，然而，相關廠家卻沒有設計與阿司匹林進行頭對頭比較的研究，已經完成的臨床試驗都是「各說各的」。
在DAPT之後單用阿司匹林的試驗相對最多，這些試驗證實單用阿司匹林臨床療效及安全性優於繼續使用DAPT[1-3]。有一些試驗在DAPT之後單用氯吡格雷，這些試驗證實單用氯吡格雷的臨床療效及安全性優於繼續使用DAPT。TWILIGHT研究評價了在DAPT之後單用替格瑞洛的臨床療效及安全性，證實在DAPT之後單用替格瑞洛優於繼續使用DAPT[4]。
這些試驗的共同結論是PCI術後不需要長期DAPT治療，絕大多數患者可根據其缺血和出血的相對風險，進行一個階段的DAPT治療，然後過渡到單一抗血小板藥物的長期治療。
阿司匹林顯然是長期單一抗血小板治療的優選藥物，其價格低廉，使用方便，循證證據最多，臨床醫師也非常熟悉。TWILIGHT研究如果想要證實替格瑞洛優於阿司匹林，就應該在設計其研究方案時，在第二階段即隨機對照期中設置一個阿司匹林+安慰劑的平行對照組，這樣才能頭對頭地比較替格瑞洛與阿司匹林。
TWILIGHT研究不能回答的第二個問題是：替格瑞洛單藥長期使用是否也像阿司匹林那樣長期有效。非常遺憾的是在這項研究中，替格瑞洛僅僅在第二階段中使用了1年，隨後患者轉為常規抗血小板藥物即阿司匹林單藥長期治療。因此，1年後繼續長期使用替格瑞洛的效益和安全性如何，我們就無從知道了。
TWILIGHT研究儘管不能回答以上兩個問題，但仍然是一項非常有價值的臨床研究。它證實了：在經過短期（3個月）DAPT治療之後，採用替格瑞洛單藥治療1年有著較好的臨床效益和安全性，從而為高危PCI術後患者的抗血小板治療提供了一個新的不錯的選擇方案。
施仲偉 教授
醫學博士，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心臟科教授，主任醫師。兼任中國老年學學會心腦血管病專業委員會常務委員，上海市超聲質量控制中心專家委員會委員，國家自然科學基金委員會醫學科學部評審專家。《中華心臟與心律電子雜誌》、《中華醫學雜誌》、《中華內科雜誌》等10多本雜誌的副主編、編委或特約審稿專家，發表論文500多篇，主編或參編《內科手冊》、《心血管疾病診治策略》、《中國國家處方集》、《中華醫學百科全書》、《臨床超聲影像學》等專著30多本。美國心臟協會會員，歐洲心臟學會會員，1996年獲世界心血管超聲學會和中華醫學會聯合授予「超聲貢獻獎」，2013年獲美國心臟學會授予「國際交流獎」。
參考文獻：
1. Han Y, Xu B, Xu K, et al. Six versus 12 months of dual antiplatelet therapy after implantation of biodegradable polymer sirolimus-eluting stent: randomized substudy of the I-LOVE-IT 2 trial. Circ Cardiovasc Interv, 2016, 9 (2):e003145.
2. Schulz-Schüpke S, Byrne RA, ten Berg JM, et al. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 versus 12 months of clopidogrel therapy ater drug-eluting stenting. Eur Heart J, 2015, 36 (20):1252-1263.
3. Feres F, Costa RA, Abizaid A, et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA, 2013, 310 (23): 2510-2522.
4. Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al. Ticagrelor with or without aspirin in high-risk patients after PCI. N Engl J Med, 2019, 381(21):2032-2042.