房顫作為缺血性腦卒中的常見危險因素，與其相關的腦卒中致死率和致殘率均高於其他類型的腦卒中。
合理的抗凝藥物治療是預防和減少房顫所致腦卒中的有效手段，但其同時亦會增加出血風險，因此，在確定患者是否適用於抗凝治療前，準確評估其獲益風險比，是制定抗凝策略的基礎。
隨著檢驗醫學的發展及臨床研究的深入，以生長分化因子-15（GDF-15）為代表的新型生物標誌物在評估房顫患者腦卒中和出血方面的預測價值日益凸顯。
近日，第二十一次全國心血管年會在鄭州成功舉辦，首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科杜昕教授出席羅氏診斷冠名論壇——心血管生物標誌物新進展，並圍繞GDF-15的研究進展進行了深入淺出的分享。
杜昕教授
GDF-15屬於TGF-β超家族成員，廣泛分布在人體各組織細胞中，是炎症反應時自分泌的細胞保護因子及組織老化、細胞生長、氧化應激和炎症的標誌物。
正常生理條件下，健康人群GDF-15水平為200-1200 ng/L，在腎功能不全、心力衰竭、貧血、腫瘤進展時出現升高。PLATO研究顯示，急性冠脈綜合徵（ACS）患者GDF-15水平升高與心血管死亡、心肌梗死（MI）和卒中的風險升高有關，具有重要的輔助診斷價值。
目前，臨床常用房顫抗凝出血評估主要參考依據為臨床病史，主要評分工具包括HAS-BLED評分及ORBIT評分[1,2]。
HAS-BLED評分的提出基於53個大出血事件，納入的危險因素包括高血壓、肝功能異常、腎功能異常、腦卒中病史、出血病史等，每項危險因素的評分為1分，分值相加所得總分≥3分時提示出血風險增高，該評分在ROCKET-AF隊列中的一致性指數（C-index）為0.59。
ORBIT評分的提出基於581個大出血事件，納入的5項獨立預測因子分別為年齡>74歲、貧血、出血史、腎功能異常、服用抗血小板藥物，這些預測因子具有不同分值，分值相加所得總分進行危險分層，0-2分為低危、3分為中危、≥4分為高危。ORBIT評分在ROCKET-AF隊列進行了驗證，C-index為0.62，優於HAS-BLED評分。
ABC出血預測模型是近年提出的新興評分工具，根據ARISTOTLE研究的臨床資料推導得出，並在長期抗凝治療RE-LY試驗中得到了驗證。
經分析得出，生物標誌物（GDF-15、肌鈣蛋白T、血紅蛋白）和臨床特徵（年齡、出血史）這5個變量與房顫患者發生大出血的相關性最強，占預測信息的93.1%；將每個因素根據模型係數分派權重比例，最終得出ABC出血預測模型。經過外部驗證，ABC出血預測模型的C-index水平可以達到0.71左右。
杜昕教授強調：「C-index水平在很大程度上反映了評分模型的有效性，分值越高，其對於低危和高危出血風險人群的鑑別價值就越高。可以看出，ABC模型在預測大出血事件方面較傳統的HAS-BLED評分和新的ORBIT評分更為優越。」
RE-LY研究數據同時證明了GDF-15與出血事件關聯性的量效關係，研究顯示當GDF-15水平高於1800 ng/L時，患者出血風險顯著增加；將GDF-15納入風險評估變量時，HAS-BLED、ORBIT評分以及用於腦卒中風險評估的CHADSVASc評分對患者大出血及全因死亡的預測價值均有提高。
一項發表於《Circulation》雜誌的研究結果顯示，對ENGAGE AF-TIMI 48研究中CHADS2評分≥2的房顫患者而言，高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）、氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）和GDF-15水平升高均與患者大出血發生率升高相關。
此外，採用ABC腦卒中評分及ABC出血評分的C-index水平，分別高於應用CHADSVASc評分及HAS-BLED評分，對危險分層的校準性更優。
「傳統模型未將疾病病程、嚴重程度和生物學反應等相關的預測變量納入考量，且腦卒中預測和出血預測模型中所使用的變量有所重疊，無法指導臨床是否進行抗凝治療。
而ABC模型應用的生物標誌物是連續變量，能夠提供更多信息，同時其在腦卒中預測模型和大出血預測模型中的變量不同，可對患者進行更準確的分層，對抗凝藥物的合理使用具有重要指導意義，因而ABC模型具有很大潛力成為今後在臨床廣泛應用的評分工具之一。
但值得注意的是，目前尚缺乏針對未經抗凝藥物治療患者使用ABC評分模型預測價值的研究資料，且需在更多臨床試驗中納入腎功能不全、肝功能異常等患者進行評估，故ABC評分模型在更廣泛人群中的應用價值仍有待挖掘。」
杜昕教授指出，「未來，我們也希望能針對GDF-15等新興生物標誌物的臨床價值進行進一步的挖掘與創新，同時探索發現更多優選生物標誌物，幫助繼續推動出血預測模型的不斷優化，為臨床診療管理提供更有力支撐，從而為患者創造更多獲益。」
參考文獻：
[1] Pisters R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey.Chest. 2010 Nov;138(5):1093-100.
[2]O'Brien EC, et al. The ORBIT bleeding score: a simple bedside score to assess bleeding risk in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2015 Dec 7;36(46):3258-64.