作者：首都醫科大學宣武醫院藥學部 張青霞
新型口服抗凝藥物（即非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物，NOAC）是維生素K拮抗劑（VKA）的替代藥物，用於預防房顫患者的卒中，並且已成為首選，特別是新近開始抗凝治療的患者。但實際臨床用藥過程中，還存在很多不合理使用的情況。為促進NOAC的合理使用，本文將就臨床工作中容易出錯的幾種常見用藥問題進行闡述，並給出預防建議。
1.利伐沙班15 mg及以上劑量需要與食物同服
進食不影響利伐沙班2.5 mg或10 mg片的吸收；無論空腹還是飽腹狀態，利伐沙班劑量為10 mg時的絕對生物利用度均較高（80%~100%），且食物對其曲線下面積（AUC）或血藥峰濃度（Cmax）無明顯影響；但空腹服用更高劑量時，利伐沙班的生物利用度和吸收率隨劑量增加而降低。
而與食物同服後生物利用度增加，在飽腹狀態下，利伐沙班的吸收與劑量成正比，20 mg片在高脂肪、高熱量膳食中的吸收最佳。研究也證明15 mg及以上劑量的利伐沙班的空腹生物利用度是66%，而與餐同服的生物利用度可高達100%。
英國藥品與保健品管理局（MHRA）2019年7月17日發布：近期收到一些服用15 mg或20 mg利伐沙班片的患者發生血栓栓塞事件的報告，報告者懷疑這是由於患者空腹服藥所致，提醒患者應在進食中服用15 mg或20 mg利伐沙班片。MHRA建議醫務人員，應提醒患者15 mg或20 mg利伐沙班片與食物同服；吞咽困難者可將藥片壓碎，混於水或蘋果泥中，再立即與食物混合服用。利伐沙班2.5 mg和10 mg片可與或不與食物同服。
利伐沙班說明書也規定：對於不能整片吞服的患者，可在服藥前將10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合後立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15 mg或20 mg片劑後，應當立即進食。
通過鼻胃管或胃飼管給藥：在確定胃管在胃內的位置後，也可將10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片壓碎，與50 ml水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。由於利伐沙班的吸收依賴於藥物釋放的部位，應避免在胃遠端給藥，因為這可能會使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15 mg或20 mg片劑後，應當立即通過腸內營養方式給予食物。
壓碎的10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩定長達4小時。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至聚氯乙烯（PVC）或矽膠鼻胃管。
2.達比加群酯需要整粒服用，不能掰開或嚼服
達比加群酯是一種前體藥物，口服後達比加群酯的絕對生物利用度僅6.5%；如果去除羥丙基甲基纖維素（HPMC）膠囊外殼直接服用其中的顆粒，生物利用度可能會出現最高達75%的增加。所以不可打開膠囊而單獨服用其中的顆粒。
研究證明，達比加群酯的食管損傷（內鏡表現主要為食管黏膜剝脫和潰瘍）與服藥療程和劑量無關，可能與服藥方式不當有關。
預防達比加群酯的食管損傷有如下建議： 服藥時須飲用足量水（100 ml以上），服藥後保持直立或坐位30 min以上，餐時或餐後即刻服用； 一旦發生食管損傷，輕者在糾正服藥方式後可以繼續治療，進食流食，嚴重者應該停用達比加群酯或改用其他抗凝藥物治療，食管損傷嚴重者應該暫時禁食。
3.NOAC禁忌與其他抗凝藥物重疊使用
傳統抗凝藥物華法林起效緩慢，且起始治療時抑制蛋白C和蛋白S，具有促凝作用，因此需要和低分子肝素等靜脈抗凝藥物重疊使用5~7天，直到國際標準化比值（INR）連續2次監測均在目標範圍內。
受此影響，臨床工作中，有醫生在啟動NOAC治療時也習慣聯合低分子肝素抗凝治療。但實際上口服NOAC均起效迅速，不需要聯合抗凝。
修訂後的達比加群酯說明書和利伐沙班說明書的「禁忌證」中明確規定：除了轉換抗凝治療，或給予維持中心靜脈或動脈導管通暢所需劑量的普通肝素（UFH）的特殊情況外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達肝素等）、肝素衍生物（磺達肝癸鈉等）、口服抗凝藥（華法林等）。
RE-LYⅢ期研究收集的房顫患者數據顯示，無論是達比加群酯還是華法林，聯合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發生率約2.5倍。
4.藥物相互作用對NOAC劑量的影響
NOAC均為P-糖蛋白（P-gp）底物（利伐沙班的另一消除途徑是CYP3A4），與強效P-gp抑制劑（如胺碘酮、維拉帕米、奎寧丁、酮康唑、決奈達隆、克拉黴素和替格瑞洛等）聯用會導致血藥濃度升高，而與P-gp誘導劑（如利福平、貫葉連翹/金絲桃、卡馬西平、苯妥英等）聯合使用會降低其血藥濃度。
所以《2014達比加群酯用於非瓣膜病心房顫動患者卒中預防的臨床應用建議》建議在合併使用強效P-gp抑制劑這類具有相互作用的藥物時，達比加群酯劑量為110 mg bid，此時療效不劣於華法林，但大出血和致命性出血的發生率更低。
有的藥品說明書提到，在達比加群酯給藥兩小時後給予維拉帕米，未觀察到有意義的相互作用（Cmax增高約10%，AUC大約增加20%），這可以被解釋為達比加群酯在給藥兩小時後已被完全吸收。
因此，達比加群酯聯合有相互作用的藥物可以減少其使用劑量，或者在達比加群酯給藥兩小時後再使用，以減少潛在的相互作用。利伐沙班的藥物相互作用及處理見表1。
表1 聯合用藥對利伐沙班血漿濃度影響及推薦級別
來源：《利伐沙班臨床應用中國專家建議——非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊》。
影響藥物代謝機制 | 聯合藥物 | 對利伐沙班血漿濃度影響 | 推薦級別 |
CYP3A4和P-gp強抑制劑 | HIV蛋白酶抑制劑，唑類抗真菌藥（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑） | 增加 | 不推薦 |
CYP3A4和（或）P-gp中度抑制劑 | 氟康唑、紅黴素、克拉黴素、胺碘酮、維拉帕米 | 增加但不具有臨床相關性 | 可用，腎功能受損時慎用 |
CYP3A4強誘導劑 | 利福平、苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平、貫中連翹（對約翰草） | 降低 | 慎用 |
CYP3A4和（或）P-gp底物 | 地高辛、阿托伐他汀、咪達唑侖 | 不具臨床相關性 | 可用 |
5.肥胖和低體重患者的NOAC劑量
新型口服抗凝藥物（NOAC）中受體重影響較大的是達比加群酯。達比加群酯的血藥濃度在體重50~100 kg患者中沒有明顯差異，但在體重大於100 kg患者體內，其血藥濃度谷值可降低約20%。
研究顯示，在嚴重肥胖（體質指數≥40 kg/m2）病例中，血清達比加群酯水平低可導致治療失敗；而患者體重小於50 kg時，達比加群酯需要使用110 mg bid的劑量。極端體重（小於50 kg或大於120 kg）對利伐沙班的血漿濃度有輕微影響（小於25%）。
6.圍手術期NOAC的使用
由於NOAC起效快、失效快（停藥後12~24 h），圍手術期患者不需要橋接抗凝。
圍手術期停藥時間需要結合患者腎功能（肌酐清除率）、出血風險高低綜合制訂（表2），術後重啟NOAC時間需要根據不同的給藥方案和出血風險來制訂（表3）。
表2 根據手術出血風險和腎功能決定NOAC的術前停藥時間
來源：《心房顫動：目前的認識和治療建議（2018）》
腎功能 （肌酐清除率） | 達比加群酯 | 利伐沙班-阿哌沙班-艾多沙班 | ||
低出血風險 | 高出血風險 | 低出血風險 | 高出血風險 | |
≥80 ml/min | ≥24 h | ≥48 h | ≥24 h | ≥48 h |
50~79 ml/min | ≥36 h | ≥72 h | ≥24 h | ≥48 h |
30~49 ml/min | ≥48 h | ≥96 h | ≥24 h | ≥48 h |
15~29 ml/min | 無適應證 | 無適應證 | ≥36 h | ≥48 h |
＜15 ml/min | 無適應證 | 無適應證 | 無適應證 | 無適應證 |
表3 擇期手術術前停止和術後重新啟動NOAC的時間表
來源：《2018 EHRA實踐指導：房顫患者應用NOAC》
本文刊發於《中國醫學論壇報》2019年11月7日A3~A4版。