氯胺酮，俗稱「K粉」，具有成癮性，是讓人談之色變的新型毒品。實際上，氯胺酮在臨床上的使用從1970年就開始了。它是一種常用的麻醉劑，同時具有止痛和鎮靜的作用，被列在世界衛生組織的必備藥物清單上，到目前為止還是醫療系統必備的藥物之一。
2019年3月5日，活性成分為氯胺酮的Spravato獲批，用於難治型抑鬱症的治療，將氯胺酮再次推向了輿論的風口浪尖。那麼，氯胺酮抗抑鬱的科學根據到底是什麼呢？
撰文 | 盧毅、蘇桐慧、陳婉嘉、陳椰林（中國科學院上海有機化學研究所，生物與化學交叉研究中心）
編輯 | 靳亞男
2019年3月5日，美國食品藥品監督管理局（FDA）首次批准了強生公司的一款鼻噴霧型抗抑鬱藥Spravato，用於難治型抑鬱症的治療。
這條新聞立刻引起社會各界廣泛關注，其影響力甚至超越了科學和醫學的範疇。究其原因，主要有三點：
- 由於抑鬱症導致沉重的社會負擔，公眾對它的關注度日益提升；
- Spravato的活性成分是常見的麻醉藥氯胺酮（Ketamine），是典型的老藥新用，也是一種被濫用的毒品而為大眾所知。
- 該藥的作用機制與現有抗抑鬱藥物完全不同，這預示可能會有一大批機制類似的藥物湧現出來。
那麼為什麼FDA要批准這樣一款毒品作為抗抑鬱藥物？毒品能當藥使用嗎？氯胺酮抗抑鬱到底有什麼科學根據？與現有的抗抑鬱藥物的有哪些不同？我們在此做一些梳理。
抑鬱症治療現狀
抑鬱症是一種發病率相當高的精神類疾病。患者長期情緒低落，失去對生活的興趣，嚴重者失去生活、學習和工作的能力，甚至出現自殺傾向和自殺行為。
實際上抑鬱症是成年人自殺的主要原因。由於該病主要在中青年和壯年階段爆發，嚴重影響社會中堅勞動力群體的健康，患者不乏頗有影響力的公眾人物，故而近年來對抑鬱症的關注程度不斷提高。
目前，市場上最有效的抗抑鬱藥物以五羥色胺再吸收抑制劑（Serotonin-reuptake inhibitor，SSRI）為代表。此類藥物可以有效地緩解大部分患者的病情，因此得到了廣泛的使用，據統計，此類藥物是美國高校最常見的處方藥。然而，此類藥物也有明顯的不足，比如起效較慢，還有可能增加自殺傾向。
另外，SSRI類藥物對近三分之一的抑鬱患者沒有療效[1]，這類抑鬱症就被稱為難治型抑鬱症。雖然服用SSRI後，五羥色胺的含量很快就能上升，但是抗抑鬱效果需要用藥幾周之後才能顯現，由此可以推理，該系統的紊亂應該不是導致抑鬱症的直接原因，而是間接起到了治療的效果。而難治型患者的抑鬱症則應該與五羥色胺系統紊亂是無關的。
在這個背景下，尋找更加快速有效治療抑鬱症的藥物一直是該領域的一個熱點問題。
毒藥 or 良藥？
新藥Spravato的活性成分是S型氯胺酮（氯胺酮是由兩種結構上呈鏡像對稱的異構體組成的混合物，包括R和S型），能夠對難治型抑鬱症產生快速抗抑鬱的效果，可以結合口服抗抑鬱藥使用，治療難治型抑鬱症。
氯胺酮分子式（圖源：commons.wikimedia.org）
實際上，氯胺酮在臨床上的使用從1970年就開始了。它是一種常用的麻醉劑，同時具有止痛和鎮靜的作用，被列在世界衛生組織的必備藥物清單上，到目前為止還是醫療系統必備的藥物之一。
臨床上氯胺酮開始使用後不久，就有人開始把它作為致幻的毒品使用，這種情況下又稱它為「K粉」，具有成癮性，是讓人談之色變的新型毒品。過量使用氯胺酮會產生分離性幻覺而對周圍環境失去警覺，進一步引起永久性的腦損傷，還會破壞膀胱粘膜，導致嚴重的排泄系統功能障礙。
「K粉」（圖源：china.com.cn）
實際上，從藥理學的角度來看，毒藥和藥的界限不是非黑即白的。很多情況下，藥物的使用方式是否合理就可以決定其效果是害人的毒藥還是致病的良藥。同樣的例子還有很多，比如，近年來在美國，導致大量吸毒人員死亡的芬太尼，也是強效的止痛藥；著名的毒藥砒霜也可以用來治療特定類型的白血病。因此，一些藥物在合理使用的情況下成為幫助患者的良藥，反之濫用就會導致上癮或者毒性。
實際上，這也並不稀奇，因為幾乎所有的藥物都存在劑量的問題，如果超出正常使用劑量，都有可能帶來嚴重的副作用。因此遵照醫囑用藥是非常重要的。
另外需要指出的是，醫療所用的藥物來自於嚴格監管的生產方式，其純度和雜質都有嚴格的標準。然而非法來源的毒品大多來歷不明，純度很低，含有大量的未知雜質，相當一部分毒品的副作用就是來自於這些雜質，氯胺酮也不例外。
氯胺酮的多重身份
那麼，氯胺酮是怎麼被發現的？它是如何扮演多重身份的？氯胺酮能否為理解抑鬱症這種機制不清的精神類疾病提供全新的視角？
鹽酸氯胺酮注射液（圖源：tamingthesru.com）
1962年，作為麻醉劑phencyclidine （PCP）的衍生物，氯胺酮第一次被Calvin Lee Stevens博士合成出來，最初用途是動物麻醉劑[2]。1963年，它在比利時作為獸用麻醉劑被批准使用[3]。1965年，第一篇關於人體使用氯胺酮的臨床研究被正式發表出來：Domino等發現氯胺酮具有良好的鎮痛和短暫的麻醉作用[4]。
相比於PCP，氯胺酮麻醉效果稍遜，但是它也有明顯的優點，例如，氯胺酮更短的作用時間使患者出現譫妄與幻覺的機率更小；相比於常見的麻醉和止痛藥，它存在很短暫的呼吸抑制；在止痛劑量下，沒有精神方面的副作用。因此，美國FDA於1970年正式批准氯胺酮作為麻醉劑用於人體，並且在越南戰爭中被廣泛使用[3]。
K is good for you（圖源：stemlynsblog.org）
直到現在，氯胺酮在醫院裡仍是常用的麻醉劑，也用於動物鎮定。然而，氯胺酮因為致幻作用帶來的不合法濫用，以及丙泊酚等新靜脈催眠藥的出現，使它在麻醉上的使用顯著減少。但是，由於其安全性以及對兒童的致幻性不強，因此氯胺酮仍然是兒科麻醉常用的麻醉劑[5]。近年來發現氯胺酮可以緩解阿片類麻醉藥誘發的痛覺過敏現象，這使其又重新回歸到麻醉與鎮痛藥的前列[3]。
氯胺酮會使麻醉的病人體驗到「靈魂脫離」的幻覺和欣快感，這有利於麻醉的實施。但是後來這一特點被應用到娛樂場所，最終使氯胺酮逐漸成為臭名昭著的毒品之一。
從20世紀70年代起，在聚會狂歡時，人們通過吸食或注射過量的氯胺酮，尋找精神快感刺激，並慢慢在全世界流行，尤其在上世紀90年代末的香港情況更為嚴重。過量吸食氯胺酮後，人會出現中毒，情緒不穩，焦慮抑鬱以及成癮等危害健康的症狀。
後來各國政府意識到問題的嚴重性，1999年美國將氯胺酮作為III級管製藥品，2001年我國也將氯胺酮列入管製品。
「K粉」（圖源：takingdrugs.org.）
氯胺酮除了在麻醉和毒品領域聲名鵲起之外，在隨後的研究中，逐漸對其他精神類疾病的理解和治療也做出重要貢獻。
精神分裂症是一種病因尚不清楚的精神病，發生於1%的人口，多在青少年晚期發病，主要包括陽性、陰性以及認知功能障礙三大類症狀。在20世紀70年代，因為拮抗多巴胺D2受體的藥物能治療精神分裂症的部分症狀，並且安非他明（增多突觸多巴胺的濃度）可誘發精神分裂的症狀，所以人們認為多巴胺亢奮可能是精神分裂症的發病原因。然而，多巴胺亢奮假說不能解釋精神分裂症的陰性症狀和認知障礙。
氯胺酮和PCP則可以使健康人產生精神分裂症的三大類症狀並且會加重患者的病情[6,7]。而一般認為氯胺酮和PCP的生理活性主要來自於抑制一種重要谷氨酸受體——NMDA受體[8]。此外，人類自身免疫產生的NMDA受體抗體會干擾NMDA受體正常的功能，導致精神分裂症狀[9]。基於以上現象，二十世紀末開始，NMDA受體功能低下可能導致精神分裂症的假說開始引起廣泛關注。此時，氯胺酮為精神分裂的病理研究開啟了新的探索思路。
抑鬱症則是另外一個故事。在氯胺酮之前，抗抑鬱藥物已經更新了三代。從上世紀50年代單胺氧化酶類異丙肼作為第一個抗抑鬱藥物問世，到以丙咪嗪為代表的三環類抗抑鬱藥，以及選擇性5-HT再攝取抑製藥（SSRI），對抗抑鬱藥物的開發從未停止。
由於前面提到的SSRI類藥物的缺憾，生物醫學領域一直仍在尋找更快更有效的抗抑鬱藥物。可喜的是，在2000年研究人員發現[10]，靜脈注射亞麻醉劑量（0.5mg/kg）的氯胺酮能在2小時內緩解抑鬱症的症狀，並且其效果能維持至少一周[11]。這表明氯胺酮有成為快速治療抑鬱症藥物的潛力。
並且之前，氯胺酮作為一種良好的麻醉劑已經被運用於醫學上超過50年，為臨床使用提供了可靠的數據。隨著對氯胺酮抗抑鬱的深入研究，多個雙盲的臨床試驗都發現它起效時間快，減少了患者的自殺幾率，並能夠治療目前難治型的抑鬱症，成為了潛在抗抑鬱藥中的一顆新星。
氯胺酮快速抗抑鬱的原理
那麼氯胺酮的快速抗抑鬱效果是如何產生的呢？
前面講到氯胺酮是NMDA型谷氨酸受體的拮抗劑，因此一般認為氯胺酮的快速抗抑鬱效應來自於對谷氨酸系統的調控，即對於NMDA受體的抑制以及對該受體下游信號通路的影響。實際上1990年，Trullas 和 Skolnick[12]就第一次發現NMDA受體的非競爭性拮抗劑MK-801和競爭性拮抗劑AP-7在小鼠中能夠產生快速的抗抑鬱效應。因此他們提出，谷氨酸系統的功能低下可能是導致抑鬱症的直接原因。
氯胺酮是如何通過抑制NMDA受體而產生抗抑鬱效果的呢？表面上推理，作為NMDA受體的拮抗劑，氯胺酮應該會通過抑制NMDA受體從而阻斷其介導的興奮性神經傳遞，降低總體神經活動，故而產生抑制性的效果。因此，氯胺酮具有麻醉和鎮痛的效果是合理的，不足為奇的。
為什麼低劑量的氯胺酮反倒產生讓總體神經活動更加興奮的抗抑鬱效果呢？這是一個非常有意思的現象，是相關領域的一個關鍵科學問題。如何來解釋氯胺酮的興奮性效果呢？有研究發現，亞麻醉劑量的氯胺酮不僅增加了大鼠前額葉皮層中胞外谷氨酸水平，也增加了健康人前額葉皮層的神經活動。因此Moghaddam 和Homayoun提出假設，氯胺酮更傾向作用於抑制性神經元中的NMDA受體，降低了抑制性神經元對興奮性神經元的抑制作用，從而在神經微環路水平上間接增加了皮層神經活動並產生快速的抗抑鬱效應[13]。
另外，NMDA受體選擇性拮抗劑APV能夠增加微小興奮性突觸後電流（mEPSC）的幅度，同時伴隨著突觸後膜AMPA受體的增加；氯胺酮 （20uM）也能夠增強AMPA受體介導的突觸傳遞，這些暗示了NMDA受體的基礎活性可能抑制突觸的興奮性傳遞[14-16]。因此Autry等提出假說，氯胺酮的快速抗抑鬱效果可能是通過抑制NMDA受體，降低了eEF2激酶 [15]的活性，導致eEF2對BDNF翻譯抑制解除，從而增加了腦源性神經營養因子（brain-derivedneurotrophic factor, BDNF）快速和短暫的表達以及突觸後膜上AMPA受體的增加實現的。
需要指出的是NMDA受體具有亞基多樣性。GluN2A和GluN2B是皮層NMDA受體的兩種主要亞基。在成年小鼠中，突觸NMDA受體多是含GluN2A的NMDA受體，GluN2B主要存在於突觸外NMDA受體中。在基礎神經活動條件下，突觸周圍的谷氨酸激活突觸外GluN2B型NMDA受體，從而抑制興奮性神經傳遞及mTOR通路介導的蛋白合成。因此猜測，氯胺酮的快速抗抑鬱效果通過抑制突觸外GluN2B型NMDA受體，使蛋白合成脫抑制實現。此外，氯胺酮不再使GluN2B基因敲除小鼠表現出抗抑鬱樣行為[17]也進一步支持了這一假說。
另外，氯胺酮抗抑鬱的神經環路基礎也是研究的熱點。NMDA受體廣泛存在於大腦皮層中，具體是哪一個腦區NMDA受體功能異常與抑鬱症相關尚未研究透徹。浙江大學胡海嵐實驗室發現[18]，在抑鬱小鼠的外側韁核區域，神經元出現異常的快速放電現象，氯胺酮不僅使抑鬱小鼠表現出快速的抗抑鬱樣行為，且抑制了神經元過度的NMDA受體依賴性的快速放電。但這一假說目前也僅能解釋氯胺酮通過抑制外側韁核神經元放電產生快速抗抑鬱效應，對於降低外側韁核NMDA受體依賴性放電是否能產生和氯胺酮類似的持續（>24小時）抗抑鬱效果仍需要更深入的探討。
以上假說都是認為氯胺酮的抗抑鬱效應是通過直接抑制NMDA受體實現的。但也存在假說認為氯胺酮的抗抑鬱效應是不依賴於NMDA受體的，而是通過其代謝物（2R，6R）-HNK（hydroxynoketamine）促進AMPA受體介導的興奮性突觸後傳遞產生的[19]。
需要指出的是，氯胺酮的這些抗抑鬱機制是從不同的角度進行解釋，彼此間不一定是相互排斥的。它們可能在藥物的抗抑鬱作用中發揮著互補作用——因為上述假設都涉及突觸可塑性的急劇變化，導致興奮性突觸的持續增強，而這是抗抑鬱反應所必需的。
雖然現在氯胺酮的抗抑鬱效果仍在被探索中，但是氯胺酮給予了抗抑鬱新的研究方向，並且初見成效的強生Spravato的商業化，這些都使身處抑鬱困境的患者，尤其是難治型抑鬱症和有自殺傾向的患者，看到了被治癒的曙光。
（圖源：flipboard.com）
有意思的是，有報道指出氯胺酮的麻醉效果並不導致神經活動降低，而是通過切斷不同腦區之間的聯繫而實現。總體而言，我們對NMDA受體系統的理解還是比較淺薄的。NMDA受體究竟如何在腦環路水平上影響情緒、認知、意識、感覺這些重要的腦功能，這些問題都有待進一步的研究。
總而言之，氯胺酮就像銅錢有兩面，它的多重身份不能只用好或者壞來簡單形容。藥物還是毒品？魔鬼還是天使？有的時候只在一線之間。同一個物質在不同的使用方式和不同的來源下，可以成為治病救人的良藥，也可以成為殺人的毒物。
因此，在日常生活中，我們應該學習用科學的方式來看待藥物。藥不是仙丹，可以多多益善，而毒也不是萬惡不赦，絕對不能觸碰。一個東西為什麼能治病，為什麼能害人，都是有科學道理的。醫藥常識不是難懂的天方夜譚，大家多加了解就可以更好把握命運，讓藥物發揮應有的作用，避免因為誤解而錯失治療良機！