臨床上，越來越多的醫生開始使用非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥（NOAC，又稱新型口服抗凝藥），隨之而來的是與NOAC相關問題的處理。本周分享兩個病例，類似情況在臨床上並不少見，看看國外的醫生是如何應用NOAC的特異性逆轉劑，解決這些問題的。
作者：劉嚴
單位：清華大學玉泉醫院
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Case 1：來自日本
患者男性，72歲，因陣發性房顫擬行肺靜脈隔離術（PVI）治療。患者體重為64.6Kg，血清肌酐為1.09 mg/dl，肌酐清除率計算為55.45 ml/min，CHA₂DS₂-VASc評分1分。術前12周，患者應用達比加群酯150mg bid進行全周期抗凝治療。手術當天，患者在PVI術前約5小時服用150mg達比加群，通過注射肝素控制活化凝血時間（ACT），維持ACT在300~400s。
在PVI手術結束時，術者注意到患者心臟輪廓變化減小。後將心腔內超聲（ICE）快速送入心腔，顯示左心室後有10 mm的心包積液（圖1，A和B）。幸運的是，PVI手術此時已完成。在隨後的10分鐘內，患者的血壓降至56/38 mmHg。術者準備實施心包穿刺和心包積液引流，但經胸超聲心動圖顯示心前區的無回聲區非常薄（<2~3 mm），包括上腹視圖。
圖1 超聲心動圖檢查心包腔無回聲區變化的過程（A 術前影像，B 術後影像，C 給予魚精蛋白治療後影像）
醫生決定在密切觀察下，繼續保守治療。給予魚精蛋白60mg逆轉肝素的作用，謹慎地給予小劑量兒茶酚胺維持血壓。但複查ICE發現無回聲區由10mm緩慢增加到了12mm（圖1，B和C）。最後，由於在使用肝素作用被中和後，出血仍有活動，醫生決定使用依達賽珠單抗（idarucizumab）來逆轉達比加群的作用。在做出這個決定前，醫生評估了心包穿刺引流治療，但是心臟前壁無回聲區仍然很薄；也考慮了手術方法，但由於患者血壓已然逐漸穩定，認為手術治療不必要。
注射依達賽珠單抗（5分鐘內分兩次注射5g）後，心包無回聲區無增加，血壓逐漸升高，逐漸停用升壓藥物。血壓和凝血參數的變化如圖2所示：第一次給予30mg魚精蛋白ACT縮短至199秒；第二次給予30mg魚精蛋白進一步將ACT縮短至156秒；然而，心包積液進一步增加；達比加群使得APTT延長至47.5秒，但在給予5克依達賽珠單抗約1小時後APTT縮短至31.2秒。
圖2 事件和干預過程
在術後兩天，患者重新開始服用達比加群150mg bid。通過反覆超聲心動圖觀察，發現心包積液逐漸減少，並在一周內完全消失。
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Case 2：來自義大利
患者為白人女性，71歲，體重100Kg，因「突發運動性失語、意念運動性失用、右側面部及上下肢輕癱1小時」於8:30PM急診入院，入院時NIHSS為9分。患者既往15歲有高血壓病史15年，服用坎地沙坦和呋塞米治療；2014年診斷為陣發性房顫，2015年11月起始華法林抗凝治療，2016年10月改為達比加群150mg Bid治療。其他病史包括1987年診斷甲狀腺疾病，2013年行雙側全髖關節置換手術，2015年11月肺栓塞發作，以及患有輕度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合徵。入院前一周，患者接受了心臟病學專家的評估，計劃採用電復律糾正持續性房顫。
入院時（發病1小時），患者血壓130/80 mmHg，血氧飽和度（SaO₂）為98％。心電圖顯示為竇性心律，心率55次/分。急診頭顱CT未顯示出血或缺血性病變。實驗室檢查：血紅蛋白144 g/L（正常），腎功能正常，肌酐0.79 mg/dl（正常），肌鈣蛋白0.01 ng/ml（正常），APTT 29秒（正常值20~29.6秒），INR 1.31（正常值0.8~1.30）。再次詢問患者及家屬是否按照處方規律服用達比加群，結果是不確定的。
入院2.5小時（發病3.5小時），醫生決定給予靜脈注射依達賽珠單抗（2×2.5g/50mL）以完全逆轉達比加群潛在的抗凝作用。在沒有禁忌證的情況下，給予患者r-tPA 0.9 mg/kg靜脈溶栓治療（總劑量90 mg輸注超過60分鐘，總劑量的10％作為初始劑量靜推給藥1分鐘）。溶栓結束後，患者症狀迅速改善，只余輕微的右側偏癱，失語症狀也在幾天內改善。溶栓後幾天，連續複查頭顱MRI，顯示出缺血性低密度灶。
圖3 溶栓後複查頭顱CT影像
溶栓後，患者繼而採用阿司匹林0.1 Qd及低分子肝素4000IU Bid抗栓治療。住院期間，患者發作房性快速性心律失常，在靜脈注射胺碘酮及口服比索洛爾治療下得到控制。出院時，患者能夠獨立行走，失語改善但未完全恢復。
出院後20天，患者右側肢體運動功能完全恢復，失語也進一步改善，複查頭顱CT確認沒有出血後，恢復達比加群150mg Bid抗凝治療。一周後，達比加群用藥後2小時的血藥濃度為294 ng/ml（正常範圍＞30 ng/ml），APTT為47秒。隨訪6個月，患者肢體運動功能完全恢復，仍有輕微的失語，繼續達比加群治療。
PVI手術不間斷抗凝策略哪家強？
導管消融治療房顫是臨床上目前比較常用的方法，雖然有效，但其中1%~2%的患者可能發生心包填塞。心包穿刺引流可以避免致命的情況發生，但也可能需要逆轉抗凝治療。在圍手術期需要降低抗凝藥物的作用，但降低抗凝效果可能會導致患者處於血栓栓塞的高風險狀態。薈萃分析顯示，華法林不間斷抗凝策略在不增加出血風險的情況下表現出最小的血栓栓塞風險。而RE-CIRCUIT研究結果顯示，對於接受導管消融術的房顫患者，不間斷使用達比加群較華法林出現大出血和嚴重不良事件的機率更低。因此，Case 1的術者使用了不間斷達比加群的方案。在此情況下，如果出現出血和心臟填塞併發症，可能必須考慮逆轉藥物的抗凝作用。
達比加群是目前唯一一種具有特定逆轉劑的NOAC，目前是房顫射頻消融術後出現出血等併發症最安全的選擇。但需要提到的是，雖然本例患者在應用依達賽珠單抗後，心包積液增加很快停止了，但仍舊需要為心包穿刺引流做好準備，也需要強調手術在治療射頻消融術後心包填塞上的重要性。
溶栓禁忌證或將修改
根據2018年更新的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》，「口服抗凝劑且INR>1.7或PT>15 s，48 h內使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑，或各種實驗室檢查異常（如APTT，INR，血小板計數，ECT，TT或Xa因子活性測定等），均為靜脈溶栓的絕對禁忌證。
目前，國外一些病例報道顯示，在特定的情況下，包括符合溶栓條件的急性缺血性卒中患者，依達賽珠單抗可以有效逆轉達比加群抗凝作用，確保患者凝血功能快速回復，為閉塞血管的再通創造條件。
與華法林的拮抗劑維生素K相比，依達賽珠單抗作為一種抗體只能特異性中和達比加群，不具有促凝作用，並且與溶栓藥物也沒有藥效學相互作用，因此是安全有效的。或許在臨床證據越來越多之後，指南可能又會修改了，一些禁忌證勢必會受到挑戰。
後 記
最近看了一份病例，一名應用華法林抗凝治療的瓣膜病患者在換瓣手術前，醫生應用維生素K治療，術中、術後無抗凝。換瓣手術很成功，但術後患者再也沒有醒來。術後一天頭顱掃描顯示多發腦梗死，最終患者還是死亡了。作為患者的同齡人，我感到痛心不已，如果不手術應該還能活很長時間吧！
雖然不是神經專業醫生，但急診十餘年，經常遇到應該抗凝卻沒有抗凝，或是抗凝治療過程中隨意停用藥物，後因急性腦梗塞死入院的患者，常常非死即殘，令人惋惜。
出血風險、血栓風險、抗凝治療是心內科醫生，甚至所有科室醫生都可能需要面臨的挑戰。
參考文獻：
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