房顫患者的卒中風險增加，若使用維生素K拮抗劑（VKA）進行抗凝治療，則卒中風險可降低67%。但華法林的大出血風險高，藥效動力學不可預測，治療窗窄，需頻繁監測。相比之下，非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（NOAC）具有抗凝活性可預測、大出血風險低等優點。在過去8年，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班幾種NOAC已獲批上市。近期，Annu Rev Med 發表的一篇綜述對關鍵性證據進行匯總，再次表明了NOAC在預防房顫卒中方面安全性和有效性。
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NOAC包括直接凝血酶抑制劑達比加群和Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班。NOAC可通過抑制特定凝血因子發揮抗凝作用（圖1），其治療窗廣，抗凝作用可預測，具有劑量依賴性，無需進行常規監測。
圖1 NOAC在凝血級聯中的作用機制
達比加群抑制II因子；阿哌沙班、利伐沙班和依多沙班抑制Xa因子；華法林抑制II、VII、IX和X因子的合成。
RCT臨床試驗：NOAC VS. 華法林
1. 達比加群
達比加群是一種競爭性的直接凝血酶抑制劑，口服，每日兩次。其血清半衰期為12-17 h，主要經腎臟排泄。
RE-LY隨機試驗在非瓣膜性房顫患者中，對比了華法林（INR為2.0-3.0）、達比加群150 mg每日兩次或達比加群110 mg每日兩次在預防卒中和全身性栓塞中的療效。
從2005年12月至2007年12月，RE-LY試驗在44個國家入選了18113例患者，平均年齡為71歲，CHADS2評分為2.1。入組的房顫患者必須至少有一個額外的卒中危險因素：既往卒中或短暫性腦缺血發作（TIA），左心室射血分數（LVEF）<40%，心衰，年齡>75歲，或65-74歲伴糖尿病、高血壓或冠心病。除外瓣膜性房顫或肌酐清除率＜30 ml/min的患者。在腎功能不全患者中，無減少劑量的方案。
研究顯示，華法林組INR在64%的時間內處於治療範圍內。在預防卒中和全身性栓塞方面，150 mg和110 mg達比加群均不劣於華法林（基於1.46的非劣效性界限），且150 mg時更優（150 mg：HR= 0.66；110 mg：HR=0.91），如表1。
表1 NOAC治療房顫相關的主要臨床試驗
與華法林相比，110 mg達比加群可降低20%的主要出血發生率。150 mg達比加群組和華法林組的主要出血發生率相似。值得注意的是，儘管110 mg達比加群已在大多數國家得到批准，但尚未得到美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准。相反，在美國，75 mg劑量的達比加群（未在RE-LY中驗證）被批准用於肌酐清除率為15-30 ml/min的患者。該劑量的批準是基於藥效學模型，尚無經臨床試驗驗證。
2. 利伐沙班
利伐沙班是一種直接Xa因子抑制劑，每日1次，口服，以預防房顫卒中。其血清半衰期為5-9h，可經腎臟（約1/3）和肝臟排泄。
ROCKET AF隨機雙盲試驗在卒中風險升高的非瓣膜性房顫患者中，對比了華法林（經劑量調整）和利伐沙班的療效。卒中風險升高包括：卒中史、TIA或全身性栓塞；伴有兩個卒中風險因素（心衰或LVEF≤35%、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病）。
2006年12月至2009年6月，ROCKET AF試驗在45個國家共納入14264例患者，平均年齡73歲，CHADS2評分平均3.5分，55%有卒中史，90%合併高血壓。患者被隨機分為利伐沙班組和華法林組。利伐沙班的服用劑量為20 mg/次，每日一次，若肌酐清除率為30-49 ml/min，則每日服用15 mg，除外肌酐清除率＜30 ml/min的患者。
研究結果表明，基於1.46的非劣效性界限，利伐沙班在預防卒中或全身性栓塞方面不劣於華法林（HR=0.79，95%CI ：0.66-0.96），如表1。利伐沙班組的大出血發生率與華法林相似。
3. 阿哌沙班
阿哌沙班也是一種直接Xa因子抑制劑。在房顫患者中，需每日服用兩次，以預防卒中風險。其半衰期為12h，25%可經腎臟排泄。
ARISTOTLE隨機試驗對比了阿哌沙班和經劑量調整的華法林之間的療效。2006年12月到2010年4月，ARISTOTLE試驗在39個國家入選了18201名非瓣膜性房顫患者。患者至少有一個卒中或全身性栓塞危險因素：年齡≥75歲；既往卒中、TIA或全身性栓塞；心衰或LVEF≤40%；糖尿病或高血壓。除外肌酐清除率＜25 ml/min或血肌酐＞2.5 mg/dl的患者。阿哌沙班組患者的劑量為5 mg/次，每日兩次。若患者滿足以下兩個標準則需降低至2.5 mg/次：年齡≥80歲，體重≤60 kg或血肌酐≥1.5 mg/dl。
研究顯示，基於1.44的非劣效性界限，阿哌沙班在預防卒中或全身性栓塞方面優於華法林（HR=0.79，95%CI：0.66–0.95），且可降低嚴重出血發生率（HR=0.69，95%CI：0.60–0.80），如表1。另外，與華法林相比，阿哌沙班還可降低全因死亡率。
4. 艾多沙班
與利伐沙班和阿哌沙班相同，艾多沙班同樣是一種口服的直接Xa因子抑制劑，每日1次，以預防卒中。其半衰期為10-14 h，50%經腎臟排出。
ENGAGE AF隨機試驗對比了艾多沙班和經劑量校正的華法林在預防卒中時的療效。從2008年11月到2010年11月，ENGAGE AF試驗在46個國家共納入了21105名非瓣膜性房顫患者（CHADS2評分≥2）。除外肌酐清除率<30 ml/min的患者。
患者被隨機分為三組：華法林組、艾多沙班60 mg/d組和艾多沙班30 mg/d組。若艾多沙班組患者的肌酐清除率為30-50 ml/min，體重≤60 kg，或同時使用維拉帕米或奎尼丁，則劑量減半。
研究結果顯示，基於1.38的非劣效性界限，在預防卒中或全身性栓塞方面，兩種劑量的艾多沙班均不劣於華法林，且60 mg劑量更優（60 mg：HR=0.79，95%CI：0.63-0.99；30 mg：HR=1.07，95%CI：0.87-1.31），如表1。與華法林相比，兩種劑量的艾多沙班均可降低大出血風險，30 mg劑量組可減少53%的大出血風險。
最後，FDA僅批准了60 mg劑量的艾多沙班，並提示肌酐清除率為15-50 ml/min的患者劑量可減半。另外，ENGAGE AF顯示，肌酐清除率>95 ml/min的患者（占受試者的＜5%）進行艾多沙班治療時卒中發生率高。因此，在此類患者中，應禁止使用艾多沙班。
華法林與NOAC的薈萃分析
一項薈萃分析試驗顯示，NOAC組患者的卒中或全身性栓塞風險較華法林組降低19%，出血性卒中風險降低51%，如圖2。NOAC可使全因死亡風險顯著降低10%。兩組患者缺血性卒中的發生率無顯著差異，但NOAC較華法林可增加25%的胃腸道出血風險。
圖2 華法林和NOAC的安全性和有效性
在真實世界的療效和安全性數據
XANTUS是一項國際多中心、前瞻性、單臂、觀察性試驗，在歐洲、加拿大和以色列的311個中心的6784名非瓣膜性房顫患者中考察利伐沙班卒中預防的安全性和有效性。
研究顯示，96.1%的患者未出現治療相關的大出血事件、全因死亡或卒中/全身性栓塞。患者的卒中或全身性栓塞發生率為0.8/100患者年，主要出血事件發生率為2.1/100患者年，均低於ROCKET AF試驗，這或與ROCKET AF試驗的入選標準中包含了卒中高風險患者相關。
其他回顧性隊列研究試圖對比NOAC和華法林的有效性和安全性，但這些研究的結果不同，尤其是在預防卒中和全身性栓塞的終點方面，如圖3。
圖3 華法林和NOAC的有效性（a）和安全性（b）
這些結果的差異或與NOAC的劑量運用不當等相關。美國多中心註冊試驗表明，與服用適當劑量NOAC的患者相比，較低劑量NOAC服用者（10%）更易發生卒中或全身性栓塞事件，且更可能因心血管事件住院或死亡。
醫脈通摘譯自：Alexander C. Fanaroff, E. Magnus Ohman. et al. Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Treatment of Atrial Fibrillation. Annu Rev Med. 2019. 70: 61-75.