決奈達隆是胺碘酮的脫碘衍生物，一種新型Ⅲ類抗心律失常藥物，具有多種離子通道抑制作用。該藥於2009年先後在美國和歐洲獲批上市，用於陣發性或持續性心房顫動（AF）或心房撲動（AFL）患者。近年來的多項臨床研究引發了對該藥安全性和有效性的討論。關於決奈達隆安全性和有效性的新的上市後研究已經完成，Europace發表的一篇綜述總結了最近的真實世界和薈萃分析結果，包括有效性、肝臟安全性、陣發性和持續性房顫患者的死亡風險，以及決奈達隆和口服抗凝藥的相互作用等。
醫脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。
有效性數據
ATHENA試驗顯示了陣發性或持續性房顫患者使用決奈達隆的療效和安全性，進一步的試驗討論了該藥在心力衰竭和永久性房顫患者中的安全性。EURIDIS、ADONIS、ERATO和ATHENA試驗在房顫患者中比較了決奈達隆和安慰劑的效果，DIONYSOS試驗比較了決奈達隆和胺碘酮。上述一系列試驗完成後，2009年決奈達隆獲得了歐盟的批准用於房顫治療。ATHENA試驗顯示，在陣發性或持續性房顫患者中，決奈達隆與安慰劑相比顯著降低了心血管住院或全因死亡風險（HR 0.76, 95%CI 0.69–0.84; P < 0.001）。ADONIS和EURIDIS試驗顯示了決奈達隆維持竇性心律的療效。前瞻性、開放標籤的IMPULS研究顯示決奈達隆治療12個月後，患者生活質量顯著改善。
圖1. 決奈達隆關鍵里程碑的時間表
備註：AF，房顫；HF，心力衰竭；RWE，真實世界的證據。
在安慰劑對照試驗和真實世界研究中，決奈達隆均能有效降低房顫負擔和心血管住院率。與其他抗心律失常藥物相比，決奈達隆的室性心律失常風險較低，這一點對於中危患者非常重要，例如患有高血壓心臟病或缺血性心臟病的患者。
安全性數據
ANDROMEDA研究表明，決奈達隆在近期失代償性嚴重心力衰竭患者中並不安全，PALLAS試驗對永久性房顫患者提出了安全性擔憂。基於這些研究，歐盟將永久性房顫和症狀性心衰列為決奈達隆的禁忌證。鑒於決奈達隆對肝功能的潛在影響，歐洲藥品管理局（EMA）發出警示，要求開始治療的前6個月每月監測肝功能，其後減少頻率。此外，對於決奈達隆和直接口服抗凝藥（DOAC）之間的潛在藥物相互作用也存在擔憂。
近年來，對決奈達隆和其他抗心律失常藥物進行了一些真實世界研究和薈萃分析，進一步評估了決奈達隆的安全性。
一項對59項研究、21 305名參與者進行的匯總分析顯示，胺碘酮、決奈達隆、氟卡尼和索他洛爾等抗心律失常藥物均能有效預防房顫復發。除了索他洛爾，其他III類抗心律失常藥物的死亡率與安慰劑相比無顯著差異。在陣發性或持續性房顫的試驗中，決奈達隆未顯示任何與其使用相關的死亡率增加的信號。
最近一項瑞典的登記研究納入了30萬房顫患者，發現在抗心律失常藥物中決奈達隆的全因死亡率較低。但是，應謹慎解釋這一結果，因為該研究的一個重要局限在於適應證，臨床醫生根據可獲得的信息進行了藥物選擇。
在隨機對照試驗中，決奈達隆具有較低的致心律失常作用。在ATHENA試驗中，決奈達隆組室性心律失常的發生率與安慰劑組相當。DAFNE、EURIDIS、ADONIS、ERATO、ANDROMEDA和DIONYSOS試驗均沒有決奈達隆導致尖端扭轉型室速的報道。一項薈萃分析顯示，在抗心律失常藥物與安慰劑比較的RCT中，決奈達隆與較低的心律失常發生率相關，包括心動過緩。
最近對德國IQVIA資料庫進行的回顧性分析納入了3498例接受決奈達隆首劑處方的患者和17 724例接受其他抗心律失常藥物（胺碘酮，氟卡尼特，普羅帕酮或索他洛爾）首劑處方的患者。研究發現，與其他藥物相比，決奈達隆可降低房顫患者心肌梗死和卒中的風險。決奈達隆降低卒中風險的最可能機制是通過抑制房顫和降低心室率。在豬模型中，決奈達隆已被證明可以防止左心室微血管血流改變，並減少心肌梗死面積。
藥物相互作用
1.決奈達隆和DOAC的相互作用
理論上，決奈達隆是P-gp抑制劑，與直接口服抗凝藥（DOAC）同時使用可能導致DOAC濃度升高，從而增加出血的風險。
（1）阿哌沙班
相關數據很少，觀察性研究顯示，決奈達隆與標準劑量阿哌沙班同時使用是安全的，與決奈達隆+華法林相比，無更多出血事件發生（HR 0.66；P = 0.121）。總體而言，用決奈達隆+華法林或決奈達隆+阿哌沙班治療的房顫患者大出血事件很少。
（2）達比加群
一項研究顯示，決奈達隆與達比加群同時使用時，達比加群的血漿濃度增加了1.7倍。EMA目前禁止這兩種藥物同時使用。而最近一項真實世界研究顯示，決奈達隆400 mg和達比加群110 mg合用時，達比加群的中位血漿濃度與單用達比加群150 mg時相似。
（3）艾多沙班
ENGAGE-AF研究中，艾多沙班與決奈達隆的潛在相互作用是中等的。與決奈達隆同時使用時，艾多沙班劑量減半（30 mg qd）。研究顯示，同時用藥時艾多沙班的24小時血藥濃度增加158％，而胺碘酮使艾多沙班24小時血藥濃度降低26％。研究提示，兩種藥物同時使用如果不降低艾多沙班劑量，患者出血風險可能增加。
（4）利伐沙班
由於缺乏PK/PD數據，尚無關於將決奈達隆與利伐沙班同時使用的具體建議。最近的一項對23例陣發性房顫患者的研究表明，同時使用決奈達隆和利伐沙班並沒有顯著的不良事件。
2.地高辛與決奈達隆的相互作用
決奈達隆和地高辛之間存在藥物代謝動力學（PK）相互作用。決奈達隆是一種P-gp抑制劑，可減少地高辛在腎臟的排泄，將其血清濃度增加至毒性水平。病例報告顯示，無冠狀動脈疾病的心動過速性心肌病患者合用胺碘酮和洋地黃，發生了尖端扭轉型室速。PK/藥物效應動力學（PD）數據和動物實驗數據表明，決奈達隆和洋地黃合用可能有害，應避免聯合用藥。
肝臟安全性數據
目前，FDA和EMA監測決奈達隆使用相關的潛在肝毒性的策略存在很大差異，後者對決奈達隆治療患者的肝功能檢查（LFT）限制更為嚴格。最近的實驗數據表明，決奈達隆和胺碘酮引起肝毒性的機制相似，而且決奈達隆的親脂性更低，因此只有特定的患者可能會達到足夠高的決奈達隆肝濃度，進而導致肝細胞損傷。
圖2. EMA對胺碘酮和決奈達隆的LFT規定的差異
備註：EMA，歐洲藥品管理局；LFT，肝功能檢查。
數據表明，與決奈達隆相關的肝臟事件發生率與其他抗心律失常藥物相當或者更低，EMA關於肝功能檢測的建議並未反映全部數據。
總結
•最近的真實世界研究和上市後研究顯示，決奈達隆用於房顫治療是安全有效的。
•幾項真實世界研究顯示，決奈達隆的肝臟安全性與其他抗心律失常藥物相似，而其致心律失常風險低於其他藥物。房顫人群中發現的肝酶升高可能是合併症和多種藥物聯用。
•決奈達隆和阿哌沙班或艾多沙班同時使用，沒有顯著的安全風險。
•應避免地高辛與決奈達隆同時使用。
文獻索引：Giuseppe Boriani, Carina Blomström-Lundqvist, Stefan H. Hohnloser, et al. Safety and Efficacy of Dronedarone From Clinical Trials to Real-world Evidence: Implications for Its Use in Atrial Fibrillation. Europace. 2019; 21(12): 1764-1775.