人生小哲理
目前癌症治療的策略是：拿棍子打狗，希望把狗身上的每一個虱子全部幹掉。
正文
癌症能夠稱霸武林一統天下，腫瘤微環境功不可沒。那麼如果抑制腫瘤微環境，是不是也可以阻止腫瘤的生長呢？
撰文：細胞中心白澤
人類和癌症的抗爭持續了上千年，我們對癌症的認知也一步步變得清晰。從公元前2625年到2018年，在4000多年的歷史長河中，我們對於癌症的認知正在不斷革新。癌症在人體內所處的環境——腫瘤微環境，也逐漸成為我們研究和攻克癌症的重要方向。
癌細胞的擴散就像隨風飄揚的蒲公英，飄到哪，種子就到哪。癌細胞的種子隨著血管在人體內四處遊走，移動到肝臟的時候，發現很適合自己生長發展，於是便在這裡紮下根來；遊走到腎的時候，發現不適合自己定居，就逐漸枯萎消亡，癌症也就無法轉移到這裡。
越來越多的人開始將目光投向癌症與人體微環境之間的聯繫——腫瘤微環境（Tumour MicroEnvironment ，TME )。
1 腫瘤微環境（TME）的誕生
什麼是腫瘤微環境呢？近些年來的研究為我們詳細的描繪了其構成：
TME是由腫瘤細胞、常駐和招募的宿主細胞（分別與癌症相關的成纖維細胞和免疫細胞）、以及上述細胞的分泌產物（如細胞因子和趨化因子）和細胞外基質（ECM）中的非細胞成分組成。同時也可能存在TME的代謝產物和特定的環境。如果把腫瘤比喻為一棟樓，那這棟樓所處的小區以及鄰居就是腫瘤微環境）。
在這裡，腫瘤細胞扮演著惡徒的角色，不斷的通過微環境來脅迫他人，獲得自己發展所需的資源。原本微環境其實是遏制腫瘤細胞生長保護正常細胞存活的地方，但是隨著腫瘤的生長發展，正常的環境被腫瘤細胞不斷的破壞，環境開始被慢慢的改造成適合腫瘤細胞所生活的場所，而正常細胞就逐漸被驅逐出來。
正如上文說到的，研究人員也發現早期的腫瘤微環境往往是遏制腫瘤發展的，但是腫瘤通過微環境的相互作用包括徵用或劫持生理信號通路等多種機制，或正向或負向調節腫瘤的生存、增殖和進展，到了後來，晚期腫瘤的微環境則具有促惡性作用的。
同時，當腫瘤細胞要侵入到一個新的組織和器官的時候，需要和該器官的微環境進行「談判」，有的微環境容易被說服，腫瘤就會輕而易舉的擴散到該器官上，但是有的微環境不聽癌細胞的花言巧語就直接開打，癌細胞就被消滅無法形成轉移。
風起於青萍之末。
2 腫瘤微環境的發展
當我們回顧腫瘤微環境的一路發展，會發現有如此多的名字被鐫刻在了歷史的功勞簿上：
圖1. 腫瘤微環境研究的年表。
而在現代研究中，對TME的研究被拓展成了2個分支，一個是腫瘤發生髮展和轉移過程中必須要建立的運糧通道血管，另一個便是需要對抗人體的免疫環境。著這兩個分支成了研究現代TME的重要方向，也在不斷地加深人們對於癌症的認知。下面我們就先從在貫穿癌症發展始終的血管生成講起。
3 腫瘤要生長，血管是關鍵
要想富，先修路。對於癌細胞而言，這句話同樣適用，不過就變成了「腫瘤要生長，修路要優先」。人體內有著遠比京杭大運河還要厲害無數倍的運輸道路——血管。我們身體所需要的各種養分都需要通過血管來運輸。相對於正常細胞而言，癌細胞對於營養物質的需求更高，細胞分裂需要更多的養分，轉移入侵也需要養分，那怎麼辦呢？修路（血管生成）。
雖然人體內的血管網四通八達，但是癌細胞發生轉移的時候，不可能每次都剛剛好有大血管在旁邊供應養分，那怎麼辦呢？只能自己動手修路了。通過現代的顯像手段，我們可以看到大腫瘤必然有強大的血供，癌細胞通過影響微環境建立了可以為自己單獨供給養分的通道。
而這個發現，早在1940年就已經被確認。在隨後的1971年，癌症相關血管生成研究的先驅之一Judah Folkman也強調：在腫瘤發生髮展的階段中，血管的生成都有著至關重要的作用。
那麼癌細胞是如何為自己修路的呢？
在70年代中期，隨著鑑別和分離出如血管抑素等固有血管生成抑制因子，研究人員提出：腫瘤如果要生成血管，就會分泌一些誘導血管生成因子，當人體內的抑制血管生子生成的因子分泌不足時，新的血管就會建立起來。
4 VEGF：抗血管生成治療癌症
血管生成在腫瘤發生和進展中的重要性在20世紀70年代末到80年代初的一系列研究中得到了證明。研究顯示：腫瘤的存在誘導了血管生成，腫瘤的生長受周圍血管所控制，抑制血管生成可引起腫瘤的休眠，新血管的生存促進了腫瘤的生長。這些數據最終構成了Folkman在1971年提出抗血管生成療法治療癌症的雛形。也成就了後來的抗血管生成藥物的誕生。
而到了1989年，Ferrara的小組率先觀察發現了血管內皮生長因子VEGF。
VEGF除了直接的促血管生成功能外，VEGF還通過招募具有支持血管生成並分泌VEGF的腫瘤相關巨噬細胞(TAMs) 到TME中來間接刺激血管生成。就相當於一個包工頭網羅了一幫小弟開工來修路，幫助腫瘤成長。
這麼明顯的一個幫手，醫學研究人員自然不會放過。因此，VEGF成為了抗血管生成治療癌症的一個有吸引力的靶點。通過阻斷VEGF來抑制血管生成和腫瘤生長很快得到了實驗模型和臨床數據的證實。與此同時，FDA也批准了靶向VEGF或其受體的藥物。
但隨後出現了一個很重要的問題：腫瘤患者接受VEGF治療之後很快出現了耐藥性，於是人們的精力開始落到如何克服腫瘤患者的耐藥。
2011年，Harris的團隊發現Delta樣配體4 (DLL4)-Notch信號通路通過不依賴VEGF信號的誘導血管形成，介導腫瘤抵抗VEGF治療。靶向這一信號通路治療可以增強抗VEGF治療的反應。在20世紀90年代中期發現的用免疫球蛋白靶向的血管生成素2 (ANGPT2)配體-酪氨酸激酶和EGF同源結構域2（TIE2，也稱為TEK）受體系統構成了第二代血管生成抑制劑。抑制ANGPT2減少招募刺激血管生成的TAM。這能進一步大大減少血管生成，目前靶向ANGPT2-TIE2系統的臨床試驗也正在進行中。
這張表列出了美國食品和藥物管理局(FDA)批准的針對腫瘤微環境(TME)不同因素的藥物
此外，研究人員還發現了一種稱為血管徵用的非血管生成的腫瘤生長形式，通過這種方式，腫瘤細胞可以利用已有的血管來幫助自己生長，這可能是某些腫瘤克服血管生成抑制的機制。
血管的生成是癌細胞走上擴展的必經之路，但是我們人體海中還有著堅實的護盾免疫系統保衛我們的健康。而免疫系統和癌症之間的戰爭，也是我們健康的重中之重。
— END —