近日，《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》全文發表於《中國醫學前沿雜誌（電子版）》。指南涵蓋了心衰發生、發展的全過程，更新了慢性射血分數降低的心衰（HFrEF）診斷、治療流程，急性心衰的治療流程，合併症的治療等；在HFrEF藥物治療中，增加了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的推薦；闡述了心衰的病因、預防及危險因素的管理，強調重在預防的防控策略；增加了腫瘤治療相關性心功能不全、老年心衰的管理、妊娠合併心衰的治療、高原性心臟病等。
以下是HFrEF藥物治療中利尿劑的使用要點。
有液體瀦留證據的心衰患者均應使用利尿劑（Ⅰ類，C級）。對於有液體瀦留的心衰患者，利尿劑是唯一能充分控制和有效消除液體瀦留的藥物。恰當使用利尿劑是其他治療心衰的藥物取得成功的關鍵和基礎。如利尿劑用量不足，會降低對ACEI的反應，增加使用β受體阻滯劑的風險。另外，不恰當的大劑量使用利尿劑則會導致血容量不足，發生低血壓、腎功能不全及電解質紊亂。
常用利尿劑有哪些？
圖1 常用利尿劑的作用機制
表1 臨床常用利尿劑的藥代動力學特徵
1. 袢利尿劑
適用於大部分心衰患者，特別適用於有明顯液體瀦留或伴腎功能受損的患者，包括呋塞米、托拉塞米、布美他尼。
袢利尿劑劑量與效應呈線性關係，嚴重腎功能受損患者[eGFR＜15 ml/（min•1.73m2）]需要增大劑量。
40mg呋塞米、20mg托拉塞米、1mg布美他尼利尿效果相當。
呋塞米的口服劑型生物利用度個體間差異很大（10%～90%），腸道淤血時吸收差。無嚴重腎功能受損時，呋塞米注射液的利尿作用相當於口服劑型的2倍（即靜脈用呋塞米10mg＝口服呋塞米20mg）。液體瀦留明顯時，靜脈劑型作用更強。
由於托拉塞米、布美他尼口服生物利用度更高，對部分患者利尿效果更好。口服布美他尼和托拉塞米生物利用度較高（80%～100%），受腸道淤血影響小，靜脈和口服劑型藥效相似。
2. 噻嗪類利尿劑
較袢利尿劑弱，僅適用於有輕度液體瀦留、伴高血壓而腎功能正常的心衰患者。
氫氯噻嗪100mg/d已達最大效應（劑量-效應曲線已達平台期），再增量亦無效。
在腎功能減退[eGFR＜30 ml/（min•1.73m2）]患者中，噻嗪類利尿劑作用減弱，不建議使用，但在頑固性水腫患者中（呋塞米每日用量超過80mg），噻嗪類利尿劑可與袢利尿劑聯用。
3. 保鉀利尿劑
氨苯蝶啶和阿米洛利利尿作用弱，一般與其他利尿劑聯合使用。
醛固酮受體拮抗劑也是保鉀利尿劑。臨床上主要應用非利尿作用的低劑量醛固酮受體拮抗劑，以改善心肌重構，如螺內酯20mg或依普利酮25～50mg。要達到利尿作用，需要使用高劑量醛固酮受體拮抗劑，如50～100mg螺內酯。
依普利酮是選擇性醛固酮受體拮抗劑，對性激素受體作用小，不良反應少。
4. 血管加壓素V2受體拮抗劑
普坦類藥物的代表藥物為托伐普坦。托伐普坦不需要被分泌至腎小管腔內發揮作用，作用效率提高，利尿作用也不依賴於血鈉和白蛋白水平。
托伐普坦對伴頑固性水腫或低鈉血症者療效顯著，對於老年、低血壓、低蛋白血症、腎功能損傷等高危人群，托伐普坦依然有效。
推薦用於常規利尿劑治療效果不佳、有低鈉血症或有腎功能損害傾向患者。
托伐普坦主要通過細胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝，呈線性藥代動力學效應，其不良反應主要為高鈉血症。
如何使用利尿劑？
根據患者淤血症狀和體徵、血壓、腎功能選擇起始劑量，根據患者對利尿劑的反應調整劑量，以體重每天減輕0.5～1.0 kg為宜。一旦症狀緩解、病情控制，即以最小有效劑量長期維持，預防再次液體瀦留，並根據液體瀦留的情況隨時調整劑量。每日體重變化是最可靠的監測利尿劑效果和調整利尿劑劑量的指標。
應用利尿劑前應首先檢測患者腎功能和電解質，在開始應用或增加劑量1～2周後應複查血鉀和腎功能。可以指導患者根據病情需要（症狀、水腫、體重變化）調整劑量。利尿劑的使用可激活內源性神經內分泌系統，故應與ACEI/ARB、β受體阻滯劑聯用。
表2 慢性HFrEF常用口服利尿劑及其劑量
有明顯液體瀦留的患者，首選袢利尿劑，最常用為呋塞米，其劑量與效應呈線性關係。噻嗪類利尿劑僅適用於有輕度液體瀦留、伴有高血壓且腎功能正常的心衰患者。托伐普坦對頑固性水腫或低鈉血症療效更顯著，推薦用於常規利尿劑治療效果不佳、有低鈉血症或有腎功能損害傾向的患者（Ⅱa類，B級）。
托伐普坦的應用方法：口服，1次/d，起始劑量為7.5～15 mg/d，療效欠佳者逐漸加量至30 mg/d。短期可使用7～14d，劑量調整之間至少有24h的間隔時間。用藥期間應監測血鈉和容量狀態。通常與袢利尿劑合用有協同利尿效果。部分患者用藥後1～2d即可見明顯的利尿效果。
使用托伐普坦的注意事項：
不得緊接在其他治療低鈉血症的方法後應用，尤其是在應用3%NaCl之後。
治療最初24～48h不限制液體攝入量，如果限制液體量，會使血鈉糾正過快，且開始治療的最初24～48h應每6～8h監測血鈉濃度。
有症狀的嚴重低鈉血症應接受3%NaCl治療，這比普坦類藥物糾正血鈉更加快速、有效。沒有足夠證據支持普坦類藥物在重度（血Na+＜120 mmol/L）低鈉血症中的應用，這類患者應慎用並加強監測。
服用托伐普坦時，應注意血鈉升高過快導致繼發滲透性脫髓鞘綜合徵。
使用超過1周需要監測肝功能。如果懷疑肝損傷是由托伐普坦引起，應迅速停藥，給予適當的治療，並進行檢查以確定可能的因素。
初次用藥建議在醫院內進行，有利於檢測血鈉水平和容量狀態。用藥後，一般不需要限制水的攝入；停用托伐普坦後，患者應繼續限制入量，並監測血鈉和容量狀況。
注意托伐普坦與其他藥物的相互作用，如與酮康唑合用可顯著增加托伐普坦的血藥濃度、與地高辛合用時可增加地高辛的血藥濃度。
腎功能不全無須調整用藥，但其療效降低。
對虛弱的老年患者，可以7.5mg/d為起始劑量，48h後血鈉濃度仍低於135mmol/L可加量至15mg，維持量為15mg/d；大多數情況下，第4天左右血鈉恢復正常，可減半至7.5mg維持應用。
禁忌證：從無液體瀦留的症狀及體徵；痛風是噻嗪類利尿劑的禁忌證；已知對某種利尿劑過敏或者存在不良反應。
托伐普坦的禁忌證：低容量性低鈉血症；對口渴不敏感或對口渴不能正常反應；與CYP3A4強效抑制劑（伊曲康唑、克拉黴素等）合用；無尿。
如何預防及處理不良反應？
1. 電解質丟失
袢利尿劑及噻嗪類利尿劑常見的不良反應為電解質丟失，聯用時電解質紊亂的發生風險更高。
出現低鉀血症及低鎂血症時可增加ACEI/ARB用量、加用醛固酮受體拮抗劑、補鉀、補鎂。血鉀濃度為3.0～3.5 mmol/L，可給予口服補鉀治療，血鉀濃度＜3.0 mmol/L，應採取口服和靜脈聯合補鉀，必要時經深靜脈補鉀。
低鈉血症（血鈉濃度＜135 mmol/L）時，應注意區別缺鈉性低鈉血症和稀釋性低鈉血症，後者按利尿劑抵抗處理。若低鈉血症合併容量不足時，可考慮停用利尿劑。低鈉血症合併容量過多時，應限制入量，考慮托伐普坦及超濾治療。
2. 低血壓
在開始利尿劑治療或增加劑量時易發生低血壓。出現低血壓（收縮壓＜90 mmHg）時，應區分容量不足和心衰惡化。多發生於使用強利尿劑治療、限鹽飲食、噁心或嘔吐引起血容量不足或血鈉水平過低的患者。應糾正低鈉及低血容量水平。
發生症狀性低血壓後，若無淤血症狀及體徵，利尿劑應減量。若仍伴有低血壓症狀，還應調整其他血管擴張劑[如硝酸酯、鈣通道阻滯劑（CCB）]的劑量。在體液丟失較多的情況下（腹瀉、嘔吐、出汗較多），利尿劑應減量。
3. 腎功能惡化
利尿劑治療中出現血肌酐/血尿素氮水平升高，可考慮減少ACEI/ARB用量，必要時可考慮行血液濾過/血液透析。
4. 高尿酸血症
對於高尿酸血症患者，可考慮改用袢利尿劑或加用降尿酸藥。痛風發作時可用秋水仙鹼，避免使用非甾體抗炎藥。
5. 托伐普坦的不良反應
主要為口渴和高鈉血症。慢性低鈉血症的糾正不宜過快，避免血漿滲透壓迅速升高造成腦組織脫水而繼發滲透性脫髓鞘綜合徵。偶有肝損傷，應檢測肝功能。
6. 利尿劑反應不佳或利尿劑抵抗
注意患者的依從性、液體及鈉的攝入量，鈉攝入過多導致利尿劑療效差；
改變袢利尿劑的用量及用法：增加利尿劑用量和次數，空腹服用，將呋塞米改為布美他尼或托拉塞米；
加用醛固酮受體拮抗劑或增加其用量；
糾正低氧、酸中毒、低鈉、低鉀、低血容量；
聯合使用不同種類的利尿劑（如袢利尿劑和噻嗪類利尿劑），有協同作用，但增加低血容量、低血壓、低血鉀、腎功能損害風險，僅適合短期應用，需更嚴密地監測；
改為靜脈用藥，可考慮靜脈注射聯合持續靜脈滴注，避免因利尿劑濃度下降引起的水鈉重吸收；
加用托伐普坦；
應用增加腎血流的藥物，提高腎灌注，如靜脈使用小劑量多巴胺或重組人利鈉肽；
考慮超濾治療。
來源：國家衛生計生委合理用藥專家委員會, 中國藥師協會. 心力衰竭合理用藥指南(第2版) [J]. 中國醫學前沿雜誌(電子版)，2019, 11(7): 1-78.