本文來源：
李小雪, 任軍, 王鑫, 姚舒洋, 支修益. 免疫檢查點抑制劑相關毒性管理研究綜述[J]. 中國醫學前沿雜誌（電子版）, 2019, 11(12): 27-31.
作者單位：
李小雪1，任軍1，王鑫2，姚舒洋3，支修益3（1．首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院 腫瘤內科，北京 100038；2．中國醫學科學院腫瘤醫院 胸外科，北京 100021；3．首都醫科大學宣武醫院 胸外科，北京 100053）
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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract3167.shtml
【摘要】 免疫檢查點抑制劑被認為是惡性腫瘤患者的福音，但是隨著這類藥物的推廣和使用，其在治療過程中的毒性效應逐漸顯現出來，有些甚至威脅患者生命。本文對近年來免疫檢查點抑制劑治療相關毒性管理研究進行匯總梳理，對免疫檢查點抑制劑的毒性效應和管理進行綜述，為更好地管理免疫治療相關不良事件提供參考依據。
【關鍵詞】 免疫檢查點抑制劑；免疫相關不良事件；毒性管理
2013年Nature雜誌將免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）評為十大科學發現之首[1]。目前已有ICIs類藥物被美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局批准用於臨床惡性腫瘤的治療[2-4]。ICIs類藥物以機體免疫系統為"進攻點"，通過恢復效應T細胞，特異性識別和殺傷腫瘤細胞，發揮打擊腫瘤免疫耐受和逃逸作用[5]。目前，ICIs在腫瘤學領域穩定發展，這意味著將來會有更多的患者選擇免疫治療。研究表明ICIs對改善腫瘤患者預後具有積極作用，但同時有臨床數據表明ICIs會導致患者出現非典型類型的腫瘤反應和毒性反應，這種免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）對腫瘤學家而言是新的挑戰。大部分irAEs的程度較弱，但也有危及患者生命安全的嚴重的irAEs。因此irAEs早已引起相關領域的重視，本文對ICIs毒性效應進行綜述，總結毒性管理策略，為提高ICIs在臨床應用中的安全性提供參考依據。
1 了解免疫毒性譜
ICIs類藥物應用於臨床之前，腫瘤學家們首先要對其免疫毒性進行檢驗。關於細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑和程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡蛋白配體-1（programmed death-ligand-1，PD-L1）抑制劑毒性與不良反應的報道主要是關於它們引起irAEs的頻率和嚴重程度。根據相關研究結果，單純使用ICIs類藥物治療引起的不同程度的不良反應發生率高達90%，薈萃分析結果表明：CTLA-4抑制劑單藥治療引起的irAEs總體發生率＜75%，PD-1/PD-L1抑制劑引起的irAEs發生率≤30%[6]。43%的3級以上irAEs發生於使用CTLA-4抑制劑的患者，不足20%的3級以上irAEs發生於使用PD-1/PD-L1抑制劑的患者。研究發現，CTLA-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑治療引起的irAEs的發生率呈劑量依賴性，並且毒性隨著佐劑和疾病的變化而變化。但是各學科關於毒性嚴重程度的定義存在顯著差異，且標誌物和病理生理學症狀也有較大不同，這就導致基於臨床試驗獲得關於發病率和患病率的準確數據相當困難[7,8]。儘管如此，ICIs單藥治療引起的irAEs發生率似乎在同類型腫瘤中大致相似。一些報道認為免疫毒性的發生與Th17等炎性細胞相關，但免疫毒性的確切發病機制尚不清楚。例如，毒性機制也可能因ICIs而異，最終可能會影響藥物的效果和敏感性。在某些情況下，irAEs可能發生於持久用藥的患者中，但這種關聯尚未完全確定。
但可以肯定的是，機體內器官都將遭受ICIs毒性的侵襲（圖1）。據文獻報道，臨床試驗中2%的腫瘤患者死亡與ICIs毒性有關[6]。ICIs逐漸在臨床中被推廣應用，這意味著其治療對象不再是幾十個人，臨床試驗中這些毒性的低發生率有可能受到衝擊，且毒性反應發生率對臨床實踐幫助不大，因為對於患者而言只有無或有兩種可能性。
儘管如此，與化療引起的不良反應相比，irAEs程度輕微，以1～2級為主，一方面是由於藥效學的差異，另一方面是由於免疫治療的作用機制，ICIs類藥物引起的不良反應具有遲發性和延續性，但早期干預後患者仍然可以繼續免疫治療。CTLA-4主要表達於活化的CD4+和CD8+表面，是T細胞共刺激受體CD28的同源蛋白，在機體中與CD28競爭性地結合B7、抑制T細胞，發揮清除腫瘤細胞的作用，並且CTLA-4的表達會下調CD80和CD86，間接影響CD4+和CD8+T細胞，導致免疫抑制。CTLA-4抑制劑通過降低CTLA-4蛋白的活性從而恢復細胞毒性T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。此外，有研究表明CTLA-4抑制劑可以刺激T細胞的增殖與分泌。PD-1是T細胞表面蛋白，實體瘤中通過PD-1的配體PD-L1使T細胞失活並實現免疫逃逸，因此PD-1/PD-L1抑制劑通過抑制這種結合活化T細胞，從而殺傷腫瘤細胞。
2 毒性反應和不良反應的特點
關於ICIs類藥物不良反應和毒性特點的回顧性分析指出，雖然ICIs引起的不良反應有死亡風險，但是與其他治療手段相比，這種風險程度較輕，與每年因癌症而死亡的患者相比更是微乎其微。研究表明，ICIs治療過程中CTLA-4抑制劑引起結腸炎的不良反應較多，PD-1/PD-L1抑制劑引起的irAEs卻具有廣泛性，二者聯合治療引起的irAEs以器官毒性為主。下面將研究報道的irAEs對重要器官和系統的影響進行歸納。
2.1 ICIs相關性肺炎 在臨床數據中，ICIs相關性肺炎在ICIs引起的不良反應中占比較低，但嚴重威脅患者生命安全，單藥ICIs抑制劑引發的肺炎不足5%，ICIs聯合治療引發的肺炎高於5%，但3級以上肺炎相對罕見。回顧性研究表明，CTLA-4抑制劑較PD-1/PD-L1抑制劑治療引起的肺炎少，發生率低於1%。經統計選用PD-1/PD-L1抑制劑治療方案的患者irAEs發生情況證實，肺炎發生率和ICIs相關性肺炎致死率似乎與腫瘤類型有關[9]。據報道，在非小細胞肺癌與黑色素瘤的免疫治療過程中，前者無論是所有級別還是3級以上肺炎患者占比均高於後者[10]。也有研究報道，在不同類型腫瘤免疫治療過程中，3級以上肺炎患者占比接近，但非小細胞肺癌患者死亡率偏高[11]。儘管ICIs相關性肺炎發生機制尚不明晰，但學者們一致認為其與吸煙史、肺部基礎疾病、藥物服用史等因素有關。ICIs相關性肺炎的發作時間不同，基本集中在2.5個月，相對其他irAEs而言，ICIs相關性肺炎發作時間較晚。
2.2 ICIs肝毒性 irAEs中肝炎並不多見，發病率為5%～10%，3級以上肝炎占比不足2%。但與單藥（CTLA-4抑制劑或PD-1/PD-L1抑制劑）治療相比，兩藥聯合治療引起的3級以上肝炎顯著增多。研究顯示，聯合治療時3級以上肝炎的發生率為59%，通常在用藥後6～14周肝炎發作，中位發病時間是首次輸液後52 d[12]。ICIs相關性肝炎臨床表現豐富，患者有乏力感、頭痛和黃疸等症狀，但初期不易察覺，一般通過免疫治療後的血液學檢查發現肝功能異常[13]。
2.3 ICIs腎毒性 在irAEs中腎臟的irAEs相對少見。單藥治療導致的腎臟相關疾病發生率約為1%。PD-1/PD-L1抑制劑治療過程中，0.4%～0.9%的惡性腫瘤患者出現腎炎，13%～22%的患者出現急性腎功能惡化。而單用CTLA-4抑制劑時，腎臟系統的irAEs報道較少，表現與PD-1/PD-L1抑制劑治療引起的irAEs相似，主要為腎炎、腎衰竭和狼瘡性腎炎[14]。
2.4 ICIs胃腸道毒性 在irAEs中，胃腸道irAEs最常見也最嚴重，是導致療程中斷的主要原因。據統計，超過30%的患者在接受ICIs類藥物治療時會發生胃腸道irAEs。有報道指出，CTLA-4抑制劑治療中腹瀉發生率為35%、結腸炎發生率為32.8%，而PD-1抑制劑引起的腹瀉發生率為17%、結腸炎發生率為12%。二者聯合治療時44%的患者出現腹瀉[15]。另一項研究表明，接受CTLA-4抑制劑治療的患者發生3級以上胃腸道irAEs占比6%，而接受PD-1抑制劑治療的患者發生3級以上胃腸道irAEs占比約為1%[16]。這說明CTLA-4抑制劑引起的胃腸道irAEs發生率更高，聯合治療時毒性效果可能被疊加。
2.5 ICIs內分泌系統毒性
2.5.1 甲狀腺疾病 多項臨床數據表明，ICIs相關甲狀腺疾病均為T細胞攻擊甲狀腺所致，一般可在常規檢查中發現，此時患者症狀尚不明顯。研究顯示，CTLA-4抑制劑治療時甲狀腺功能紊亂的發生率不足5%，其發生率隨用藥劑量的增加而增加；PD-1/PD-L1抑制劑治療時甲狀腺功能障礙的發生率為5%～10%；聯合用藥時發生率高達20%，相比之下，CTLA-4抑制劑治療引起甲狀腺疾病的可能性更小[17]。另一項相關報道顯示，ICIs相關毒性以甲狀腺功能減退為主，且一般低於2級[18]。
2.5.2 垂體炎 相對於PD-1抑制劑單藥治療，垂體炎在接受CTLA-4抑制劑治療的患者中更為多見，尤其是中年男性，臨床表現為垂體功能減退等。研究顯示，CTLA-4抑制劑引起的垂體炎臨床症狀多樣，其在晚期黑色素瘤治療中的發病中位時間為2～4個月。據文獻報道，CTLA-4抑制劑引起的垂體炎發生率為3.2%，而PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑引起垂體炎的發生率均低於0.5%，二者聯合治療時引起垂體炎的發生率為6.4%。最近一項研究證實，CTLA-4抑制劑相關性垂體炎呈劑量依賴性，高劑量組患者垂體炎發生率是低劑量組患者的2倍[19]。
2.5.3 腎上腺疾病 ICIs引起的腎上腺皮質功能障礙發生率不足1%，3級以上腎上腺irAEs發生率為0.2%，聯合用藥時腎上腺皮質功能紊亂發生率高於單藥治療。在ICIs相關性腎上腺疾病中，腎上腺危象最為兇險[20]。
2.5.4 1型糖尿病 ICIs治療引起1型糖尿病非常罕見，但隨著ICIs類藥物的廣泛使用，ICIs相關性糖尿病的發生率逐年增加。最新分析結果顯示，在ICIs類藥物治療過程中，23.3%的接受PD-1抑制劑單藥治療的患者發生糖尿病，接受PD-L1抑制劑單藥治療的患者1型糖尿病發生率為2.8%，PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯合治療時，1型糖尿病發生率增加至17%[21]。1型糖尿病一般發作在首次用藥的5～790 d，中位時間為116 d。
2.6 皮膚毒性 皮膚irAEs最常見。接受CTLA-4抑制劑治療的患者皮膚irAEs發生率為43%～45%，接受PD-1抑制劑治療的患者皮膚irAEs發生率為34%，臨床表現多樣，且已有威脅生命安全的報道[22]。回顧性分析結果顯示，一般皮膚irAEs在治療初期發作，CTLA-4抑制劑治療引起皮膚irAEs中位發生時間為25 d，PD-1抑制劑單藥治療導致皮膚irAEs的中位時間為35 d[23]。最新試驗結果證實，ICIs類藥物皮膚毒性具有劑量依賴性，0.3 mg/kg時未見3級以上irAEs，增加至10 mg/kg時，3級以上irAEs發生率增加至25%。
2.7 罕見的irAEs
2.7.1 神經毒性 神經系統的irAEs比較少見，單藥治療神經系統的irAEs發生率為0.3%～0.8%，聯合治療神經系統的irAEs發生率為0.7%，其臨床表現較多，一般發作於首次用藥後7～84 d[24]。
2.7.2 心臟毒性 心臟irAEs發生率僅為0.09%，但卻是威脅腫瘤患者生命安全的第二大因素。目前缺乏心臟irAEs的大樣本研究。回顧性研究表明，在所有心臟irAEs中PD-1抑制劑治療占57%，PD-L1抑制劑治療占3%，CTLA-4抑制劑治療占5%，聯合治療占35%。但分析結果表明心臟irAEs與患者心臟病病史無關[25]。
2.7.3 其他毒性影響 免疫治療過程中患者還會受其他罕見irAEs侵襲，如眼部疾病、胰腺功能紊亂、脈管炎、皮肌炎和貧血等。但迄今為止，由於這些irAEs發生率較低，臨床大樣本收集困難，對於罕見irAEs的毒性管理仍需進一步研究。
3 管理和治療策略
CTLA-4抑制劑、PD-1與PD-L1抑制劑在腫瘤治療中發揮了重要作用，但隨著免疫療法的推進，irAEs的發生更加頻繁，其嚴重性和危害性也引起了廣泛關注，這要求我們在增強對一線臨床用藥毒性識別和管理的同時，需要提高腫瘤學專家、急診科醫生、重症監護醫務人員和其他學科專家識別和管理irAEs的意識。根據分級原則，臨床上將irAEs分為4級，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）制定的免疫治療臨床指南提出了基本的管理原則，但由於個體差異、腫瘤類型和毒性作用器官，需要對irAEs的管理進行調整[26]。
3.1 肺部毒性管理 依據分級原則，肺部毒性管理策略為：無症狀的1級患者停藥，密切監測患者狀況，若症狀無進展則繼續治療；2級症狀患者停藥，使用皮質類固醇藥物緩解；3級以上症狀患者視情況採用呼吸支持，使用激素類藥物治療30 d，利用輔助設備監測患者情況。
3.2 肝毒性管理 文獻報道肝毒性相對常見且危急程度高，要早識別、早管理，在療程開始前檢測患者的肝功能，療程內動態監測患者轉氨酶和膽紅素，同時利用影像學檢查等輔助識別。對於2級以下患者，立即暫停給藥，檢查肝功能。若重要指標持續異常超過14 d，則採用激素類藥物治療，情況好轉後逐漸減少激素用量，待肝功能正常後繼續ICIs治療。如果出現2級以上症狀，則永久停藥，加大激素用量，若無效，則考慮麥考酚酸酯，必要時穿刺活檢。
3.3 腎毒性管理 文獻報道，有患者接受ICIs治療後突發急性腎臟irAEs，同時出現嚴重的低鈉血症，在停藥且給予激素和利尿劑治療後情況轉好[27]。對於腎臟irAEs主要是預防。在周期治療開始時，進行相關血常規檢查，療程中定期監測重點指標，一旦腎功能表現出異常，立即停用藥物。
3.4 胃腸道毒性管理 接受ICIs類藥物治療的患者較易發生腹瀉，一般口服補液，如3 d內未見好轉，則應對症狀進行評估。若2級以下症狀，則進行止瀉、補液等治療，要求患者忌口；2～3級症狀則採用結腸鏡檢查輔助治療，同時立即停用ICIs類藥物，改用口服激素類藥物；若症狀為4級，則永久性停藥，採用高劑量激素治療，如症狀一直未減輕，需採用英夫利昔單抗治療，對於難治性患者，考慮麥考酚酸酯[15]。
3.5 內分泌系統毒性管理
3.5.1 甲狀腺疾病 甲狀腺疾病表現具有非特異性，因此區分原發性和ICIs相關性甲狀腺疾病十分關鍵。患者接受ICIs治療時需定期檢查甲狀腺功能。若發現異常，但無明顯症狀，可以繼續治療，若發現明顯症狀則對疾病進行判斷，考慮是否停止治療，同時對症用藥。在患者情況未穩定前停止ICIs治療。
3.5.2 垂體炎 垂體炎irAEs的發病機制尚不明確，目前多認為是由細胞毒性作用攻擊引起的。在管理急性期垂體炎時，一般給予大劑量激素控制症狀。近期有文獻報道，這種治療方案引起了一些患者的炎症逆轉，但採用激素替代物治療可能導致大部分患者甲狀腺功能或腎上腺功能紊亂，需較長時間補充相關激素。
3.5.3 腎上腺疾病 當患者出現腎上腺危象時，醫護人員必須提高警惕，積極診治。評估患者垂體-腎上腺功能，動態監測主要指標的變化情況。確診後給予激素治療，同時向內分泌領域專家尋求支持。
3.5.4 糖尿病 既往研究從分子水平解釋了ICIs引起1型糖尿病的原因，認為是PD-L1抑制了β細胞表達免疫耐受蛋白，受環境和遺傳因素共同作用導致免疫相關糖尿病發生。在免疫治療用藥過程中必須實時監測血糖水平。
3.6 皮膚毒性管理 若患者在治療中出現皮疹等輕微症狀，可給予口服抗組胺藥物和外敷潤膚霜。如出現2級irAEs，則需使用激素治療，症狀緩解後可繼續ICIs治療。若發生3級及以上irAEs，則需永久停藥，持續靜脈輸注激素14～28 d，依據患者情況調整藥量。
3.7 罕見毒性管理 神經系統的毒性管理重點在於早期識別和管理，可以向神經內科專家尋求支持。對於心臟毒性管理，重點是實時監測，一旦發現疑似心臟irAEs，應立即給予激素治療，同時停用ICIs。對於其他罕見毒性管理，需要認真識別，進一步研究其毒性管理。
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