十字準星下的KRAS-G12C

在多種癌種中KRAS是一種常見的突變，KRAS-G12C突變通常發生在非小細胞肺癌（NSCLC）中，另外也見於其他幾個癌種（儘管發生頻率低）中，例如胰腺導管腺癌（PDAC）和大腸腺癌。2013年Ostrem等人報道了第一個選擇性KRAS-G12C抑制劑，但確定具有適合臨床開發性質的類似抑制劑具有挑戰性。最近有兩篇論文報道了兩種不同KRAS-G12C抑制劑（AMG510和MRTX849）的發現和臨床前分析，以及其在癌症患者中療效的初步數據。

AMG510 和MRTX849機制類似

KRAS蛋白是一種由KRAS基因編碼的GTP酶，KRAS-G12C選擇性抑制劑最初被設計時，與KRAS開關II口袋的Cys12殘基結合，而將KRAS-G12C鎖定在GDP失活狀態。AMG510和MRTX849的作用機制類似：兩者結合在開關II口袋中，而AMG510還存在一個芳香環，該結構可與由His95的替代位置形成的隱藏表面凹槽結合，因此，相對於先前報道的化合物（ARS-1620），AMG510的效能得到了提高。

Canon等人和hallin等人的研究顯示，AMG510和MRTX849分別抑制了兩個KRAS-G12C突變癌細胞系（NCI-H358 NSCLC細胞和MIA PaCa-2 PDAC細胞）中KRAS下游的ERK和核糖體蛋白S6的磷酸化。這兩種抑制劑至少通過誘導細胞凋亡而使腫瘤細胞的活力下降。

在KRAS-G12C突變和非突變細胞系中，AMG510和MRTX849在二維和三維培養中均能有效抑制大多數KRAS-G12C突變細胞腫瘤的生長，然而，這兩種抑制劑的IC50值範圍表明，除了KRAS-G12C突變外，還有其他因素也影響抑制劑的敏感性。

AMG510和MRTX849均可誘導NCI-H358或MIA PaCa-2異種移植瘤小鼠和KRAS-G12C突變瘤小鼠腫瘤生長的劑量依賴性減少。

MRTX849抑制劑多個瘤種細胞生長

Hallin等人發現，MRTX849抑制了26種不同KRAS-G12C突變細胞系和患者來源的異種移植模型的腫瘤細胞生長；而抗腫瘤效果無論是延緩腫瘤細胞生長還是腫瘤縮小方面都有所不同。此外，沒有發現預測治療應答的生物標誌物。

聯合治療療效

正是由於Hallin等沒有發現任何能預測MRTX849敏感性的生物標誌物。隨後他們在NCI-H358和NCI-H2122 NSCLC細胞以及NCI-H2122異種移植瘤中進行了CRISPR-Cas9篩選，並發現，MRTX849可使細胞周期相關、mTOR通路相關基因以及SHP2和MYC缺失，而進一步降低了腫瘤生長。一個小分子篩查發現，EGFR/HER2抑制劑阿法替尼、SHP2抑制劑RMC-4550、mTOR抑制劑vistusertib和依維莫司以及CDK4和CDK6抑制劑palbociclib，均改善了KRAS-G12C異種移植瘤模型對對MRTX849的應答反應。

Canon等人同樣探索了AMG510聯合其他治療的療效，結果發現，MEK抑制劑聯合卡鉑增強了抗腫瘤活性。

Canon等人也探索了AMG510在KRAS-G12C突變CT-26結直腸腫瘤具有免疫功能的小鼠中的療效，大多數小鼠獲得了持久的治癒。這依賴於T細胞的存在，因為缺乏T細胞的小鼠接受AMG510治療後出現消退，但這類小鼠最終還是復發了，這表明免疫系統發揮了一定作用。在此模型中，PD-1免疫檢查點抑制劑聯合較低劑量AMG510，可使10隻小鼠中的9隻產生完全緩解，而單藥治療僅使1隻小鼠完全緩解。AMG510增加了多種免疫細胞類型的腫瘤浸潤，並誘發了炎性微環境。AMG510還增加了MHC I類抗原在腫瘤細胞上的表達。同樣，用CT-26 KRAS-G12C細胞再次接種小鼠，腫瘤沒有生長。有趣的是，小鼠中雖然沒有形成非KRAS突變腫瘤細胞，但表達KRAS-G12D的CT-26腫瘤細胞卻沒有生長，這表明對共同抗原產生了適應性免疫。

初步臨床研究

目前，這兩種抑制劑均已進入I/II期臨床試驗，並已報道了初步數據。在4個NSCLC患者中，有2個患者對AMG510產生了部分緩解。MRTX849使1例NSCLC患者和1例結腸腺癌患者產生了部分緩解。

KRAS-G12C抑制劑能進入臨床無疑是一大進步，但仍需大量工作來闡明相關的分子機制，，以便更好地確定哪些癌種對這些抑制劑最敏感，以及如何應用聯合治療。此外，G12C只是KRAS眾多突變位點之一，目前仍缺乏針對其他突變的治療策略。。

參考文獻：Seton-Rogers S. KRAS-G12C in the crosshairs. Nat Rev Cancer. 2020;20(1):3. doi:10.1038/s41568-019-0228-3