這段時間全國上下時時刻刻心繫新型冠狀病毒疫情，各種信息鋪天蓋地，看得人揪心不已。我是個呼吸科醫生，自己也經歷了從震驚、焦慮到冷靜的過程，同時花了大量時間重新學習傳染病學以及冠狀病毒有關的知識。我挑了其中一些和大家分享，比較零碎，但許多都是自己曾經困惑的問題。比如，為什麼說新型冠狀病毒的最終來源可能是蝙蝠？蝙蝠自己為什麼不因此病死？新型冠狀病毒為什麼導致肺炎？人體是怎樣抵抗病毒的？新型冠狀病毒在環境中能活多久，開空調暖氣能把它熱死嗎？接觸傳染是怎麼回事？它會通過結膜感染嗎？為什麼隔離時間定為2周？如何看待潛伏期傳染？為什麼最早的那批患者最嚴重，後來的總體輕？我們相比當年SARS的時候有什麼新武器嗎？等等。
本文主要面向普通大眾，前面難免要做幾個名詞解釋，讀者也可以下劃直接跳到感興趣的內容。希望它能為大家解個悶，更希望能因此增加自己的判斷力，減少因為未知而產生的恐懼，更加理性有效地去面對非常時刻。
因為好多問題是拐彎抹角才找到答案，也非常歡迎專家同行們指正。
微生物、宿主、感染
微生物指平時肉眼看不見的微小生物，最常見的是病毒、細菌、真菌。
宿主指攜帶或感染了微生物的動植物。英文host，東道主。
每個動物身上都攜帶大量微生物，大部分與宿主和平共處。另有一些微生物則是專門的破壞者，如果被它們入侵就會造成疾病，所以稱為病原體。正常的宿主身上很少帶有病原體，即使沾上了，通常也只是暫時待一會而不造成破壞。一旦病原體侵入並在宿主的組織內繁殖，則稱為感染；感染可以有症狀，也可以無症狀。
微生物群系
（為什麼蝙蝠自己不怕冠狀病毒？）
病毒、細菌這些名字聽起來比較可怕，但並不是所有微生物都對我們有害。相反，我們的皮膚、口腔和腸道等部位平時就攜帶著大量的微生物，與我們和平共處。這其中最突出的是腸道里的細菌，以前也被稱為「正常菌群」。動物宿主（包括人）和他們身上的微生物在億萬年的進化過程中早就形成了搭檔關係。這並不是隨機的，而是面對自然選擇的壓力，長期共適應（co-adaptation）的結果。這些微生物只能在特定的宿主身上存活，宿主為它們提供了合適的營養和內環境；反過來這些微生物「原住民」不但不傷害宿主，還能為宿主做貢獻，幫助代謝、營養吸收、清除毒素甚至抵抗其他有害菌的入侵（優先搶占營養，分泌對其他外來者有抗菌作用的物質等）。根據這些認識，現在有了個新的概念，把平時人體攜帶的所有微生物視為一個整體，稱為微生物群系（microbiome）。以前曾有一種說法，人身上的這些微生物加起來的數量是我們身體細胞數的10倍。2016年有三位相當較真兒的科學家專門對此做了研究，結論是：人類微生物群系總數和人體細胞總數在同一個數量級，約是後者的1.3倍，總量0.2kg。
宿主和微生物群系之間互利互惠，共同構成了一個相對穩定的微生態環境。如果微生態受到破壞，可能會導致疾病。如長期使用廣譜抗生素，會造成腸道菌群紊亂，影響某些營養（如維生素K）的吸收，甚至導致腹瀉。微生物群系的異常還可能與肥胖、糖尿病、心血管病等慢性病有關。對於蝙蝠來說，包括SARS病毒和很多相關的冠狀病毒都屬於它的微生物群系，所以它自己並不因此得病。
人體是怎樣抵抗病毒的？
有兩層防禦機制：先天免疫和後天免疫。
先天免疫是原先就存在的，對外來病原體的無差別級排斥和清除。宿主平時的原住民菌群、機體的物理屏障（皮膚、粘膜、纖毛）、以及一些可溶物質（細胞因子、補體等）共同構成了抵抗外來侵犯的第一道防線。如果病原體突破了這道防線，就會立即觸發宿主的急性（炎症）反應，調動體內的各種免疫細胞和體液因子參與抗感染。最常見的表現就是發熱。急性反應會有三個方面的後果：直接抗感染；刺激後天免疫反應，包括產生抗體；過度的急性炎症反應對宿主自身也造成破壞（殺敵一千，自損八百甚至更多）。
後天免疫是指接觸過具體的病原體後，針對性地產生免疫，我們常聽到的「抗體」就是其代表。病毒（抗原）侵入後，人體會產生專門針對它的抗體。抗體可與病毒表面結構結合，使其不能再附著於人體細胞；被抗體結合包圍的病毒更容易被免疫細胞識別和消滅。但有少部分病毒的外表結構會阻止抗體與之結合，如愛滋病病毒表面有一層糖類保護盾，使抗體無法深入進來，所以愛滋病很難自愈。
抗體的生產：由IgM到IgG的轉型需要時間
從病原體入侵那一刻起，宿主就開始產生抗體。抗體是由B型淋巴細胞生產的一類免疫球蛋白（Ig）。最初的是IgM類的抗體（下圖藍線），1周之內就出現。但它產量低，而且對病原體的結合力比較弱，所以效果也差。數天至數周之後，一部分B細胞開始轉而生產對抗原的結合力更強的抗體，如IgG、IgA、IgE，其中IgG的產量最大。這個轉變過程需要另一類淋巴細胞（T細胞）的配合，使部分B細胞變成「記憶細胞」。當再次受到病原體刺激時，記憶細胞會迅速增多，一兩天內就產生大量的IgG抗體（下圖紅線）。只要刺激不停，B細胞數量就持續增多，而且在此過程中不斷地精準調節，生產的抗體對抗原的結合力越來越強。直到最後病原體減少和消失，B細胞也逐漸停產，只保留少數記憶細胞。
抗體的產量曲線
急性呼吸道病毒感染後通常會產生保護性的抗體。但從最初比較弱的IgM變為更強IgG的轉型過程需要數天到數周時間，然後迅速大量生產。在此之前，更多靠急性炎症反應來對付病毒。扛過了這段時間之後，體內產生足夠的抗體，整個免疫系統更加精準高效，病毒也就無法再肆虐了。在沒有外力幫助的情況下，這個過程很大程度上決定了疾病的嚴重程度和恢復時間。老年人和平時有各種基礎病的患者，整體免疫力包括生產抗體的效率都下降，所以病情會嚴重的多。也有些患者的病情嚴重是由於過於劇烈的急性炎症反應導致。
新型冠狀病毒為什麼會導致肺炎？
（S蛋白、ACE2受體）
首先簡單了解一下病毒的結構。冠狀病毒（coronavirus）的表面有一圈釘子一樣的突起，在電子顯微鏡下看起來很像日冕（sola corona）或皇冠，病毒的名字也由此而來。實際上它真的很像太陽在漫畫中的樣子。這些「釘子」稱為棘突。病毒感染動物的時候，首先要靠棘突的S蛋白把病毒結合到動物細胞的表面。S蛋白的結構決定了病毒能否結合到動物細胞表面，也決定了對不同動物是否能感染。
電子顯微鏡下的冠狀病毒（來自網絡）
本次疫情的病毒已經確定為一種新的冠狀病毒2019-nCoV。研究表明，它的S蛋白主要和人細胞表面的一種叫血管緊張素轉化酶2（ACE2）的蛋白質結合，這點和SARS病毒是一樣的。中東呼吸綜合徵（MERS）病毒的S蛋白則是跟人肺細胞的另一種受體結合。人的肺和小腸的上皮細胞都有豐富的ACE2。但根據以往對SARS病毒的研究，SARS病毒只對肺部細胞造成破壞，而很少侵犯腸道細胞。
J Pathol. 2004 Jun; 203(2):631-7.
J Pathol. 2004 Jul; 203(3):740-3.
蝙蝠和冠狀病毒、SARS病毒
研究已經發現蝙蝠可攜帶50多種與SARS相關的冠狀病毒。這些病毒平時屬於在蝙蝠腸道里的微生物群系，所以蝙蝠的糞便含有大量的冠狀病毒。蝙蝠的病毒是否對人造成疫情，主要取決於兩個方面：病毒方面，人類方面。
病毒方面。前面介紹過，冠狀病毒首先要靠S蛋白附著於人的細胞才會感染。有些動物病毒對人類細胞的附著力強，有些則很弱。武漢病毒研究所領銜的科學家曾在2017年發布研究結果。經過對雲南一個蝙蝠洞裡的蝙蝠進行長達5年的研究，發現這裡的中華菊頭蝠帶有多種和SARS病毒高度相似的病毒，雖然每一種病毒本身跟SARS病毒不完全一樣，但這些病毒加起來包含了SARS病毒的所有基因片段。由於病毒之間經常會發生基因交換重組（這就是流感為什麼每年都不一樣），或許某個時候蝙蝠窩裡又重組出對人有高致病力的冠狀病毒。
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006698
人類方面。人口稠密而且流動性強的社會更容易傳播疫情。在自然界，蝙蝠大多生活在深山老林的洞穴里，人跡罕至。即使蝙蝠飛出來覓食昆蟲，通常也不至於對人類居住的地方造成高濃度的病毒環境。但如果蝙蝠經常捕食野生動物身邊的昆蟲，可能造成這些動物的感染。如果某隻蝙蝠攜帶的病毒正好能夠感染人類，機緣巧合之下它感染了野生動物，而且這隻動物正好被捕獲並運到了集市，一時半會兒沒賣出去，則可能造成市場中持續存在高濃度的病毒。The Scientist網站最近刊登了對長期研究蝙蝠冠狀病毒的專家Peter Daszak的採訪，有興趣的朋友可以進一步詳細閱讀。
https://www.the-scientist.com/news-opinion/where-coronaviruses-come-from-67011
為什麼推測新型冠狀病毒的原始宿主是蝙蝠？
現在新一代基因測序技術已經可以測定各種生物的全套基因序列，根據不同生物基因的相近程度可以判斷他們之間的親疏關係，就像樹枝一樣展開，叫「種系發生樹（也稱進化樹）」。我國科研人員已經破解了本次新型冠狀病毒2019-nCoV的基因序列，和SARS病毒的相似度約80%。從下面這個圖可以看出2019-nCoV在進化樹上的位置。旁邊是一堆蝙蝠的冠狀病毒，靠得最近的就是SARS病毒和SARS相關病毒（SARSr-CoV）。
2019-nCoV（紅色）在進化樹上的位置
新型冠狀病毒在環境中能存活多久？
目前還沒有針對2019-nCoV的直接研究，但我們可以參考以往對SARS病毒的研究資料。SARS-CoV在環境中存活的時間較長。在室溫條件下（22-25度），病毒的活性在5天以後開始降低，3周後完全失活；28度時也差不多。在38度，病毒失活的速度明顯加快，如配合高濕度（>95% RH），則進一步加快，24小時左右就失去大部分活性。但在25-28度時，增加空氣濕度並沒有明顯效果。
考慮到與SARS-CoV的相似性，本次的2019-nCoV在環境中存活的時間很可能也會比較長。所以診治冠狀病毒肺炎的醫院環境的消毒很重要，包括更嚴格的醫療廢物和污水的處理。公共場所，尤其是交通工具的消毒也應高度重視。武漢許多患者沒有直接接觸史但也被感染，不排除是更早的患者污染了交通工具，殘留的病毒量大而且長時間有活性，感染了其他人。
天氣暖和了就不怕冠狀病毒了嗎？
前幾日有流傳說「同濟最新研究發現這種病毒喜歡零度左右的濕冷環境，20度左右就死亡，所以病毒在20度以上的室溫下基本不能存活。」這只是個美好的願望。湖北日報的記者進行了核實，並闢謠了這個消息。前面介紹過，SARS-CoV在25-28度時都活的很好，在38度高溫和>95RH的高濕度下才容易失活，那相當於盛夏最悶熱的桑拿天了。
那是不是到了夏天氣溫一高，新型冠狀病毒自己就死了，疫情就沒了？這需要具體分析。在間接傳染方面，尤其是帶病毒的污染物，更高的溫度和濕度，確實會使病毒活性降低更快。但對於直接近距離的飛沫傳染，環境氣候因素影響很小。數年前「中東呼吸綜合徵（MERS）」橫掃中東，但基本只限於阿拉伯半島範圍，唯一例外的大爆發是2015年夏天在韓國。所以，不能靠天氣，隔離措施才是關鍵。
不過派往武漢前線支援的好多醫生護士戰友們都被當地寒冷的天氣困擾，因為中央空調不能開，有交叉傳染的風險。在此呼籲社會各界，尤其是家電巨頭們，可以考慮給抗疫前線的醫生護士們多捐一些電暖設備啊。也建議電力公司為醫護人員住所加強線路保證供電。全社會都參與進來為抗疫工作做貢獻。
關於口罩
戴口罩是防止呼吸道感染的重要措施。
對於普通人的日常防護而言，普通醫用口罩和N95口罩沒有明顯區別。
新型冠狀病毒和其他呼吸道病毒一樣，也是以飛沫/氣溶膠傳播為主。咳嗽、打噴嚏、說話都可能產生飛沫，距離越近濃度越高。如果遇到有咳嗽、打噴嚏這類症狀的人，儘量保持1米以上的距離。
如果你自己有這些症狀，則儘量戴口罩。
疫情期間儘量減少室內聚集，尤其是相對狹小而封閉的空間。
乘坐公共運輸工具時最好戴口罩。
在戶外寬敞開放的空間，感染的風險極低，並沒必要戴口罩。
有出氣閥的口罩能過濾吸進來的空氣，但不能過濾呼出去的氣，為了保護自己的同時也保護別人，不建議使用。
就口罩本身的過濾效果來講，並非用一次就壞了。接診新型肺炎的醫護人員持續處於高風險的環境中，時間一長，口罩外層很可能已經吸附了病毒，所以規定要一次性使用，而且及時更換。
關於接觸傳染
（為什麼要洗手？）
接觸傳染並不是病毒從皮膚直接突破進來。假如你手上噴了香水，感受到香味的是你的鼻子。如果手上不小心沾了病毒，同樣也會有病毒揮發，然後吸到呼吸道里。尤其是不經意再揉揉眼睛摸摸鼻子，風險更高。公共場所的欄杆、扶手、門把手等是常見的污染來源，接觸過後千萬不能揉眼睛摸臉，要及時洗手。
通過結膜感染？
前面介紹過，2019-nCoV需要與肺部細胞表面的ACE2受體結合才感染。所以通過結膜直接感染的可能性不大。
為什麼隔離的時間要2周？
人們並不是一感染立刻就會有症狀，而是要經過一段時間才會發病，無症狀的這段時間叫潛伏期。從目前看來新型冠狀病毒肺炎的潛伏期大多數在2-10天，很少超過兩周，所以可疑被感染的人需要觀察2周才解除隔離。
為什麼會有潛伏期？
潛伏期長更可怕嗎？
是因為病毒需要時間繁殖到一定的數量（載量）才會導致明顯症狀。如果一開始就吸入了大量病毒，可能經過短時間的繁殖就足以導致症狀了，潛伏期也更短。如果是少量吸入，病毒需要更長的時間才能達到這個量。當然實際情況會更複雜些。人體不是任由病毒隨意繁殖的，免疫力好的可能直接就把它扼殺在萌芽狀態。反過來病毒也試圖抑制人體的免疫力，導致部分病人淋巴細胞減少。前面介紹過抗體的產生是需要一段時間的，潛伏期越長，相當於人體有了更多的時間來準備，從這個角度來說對病人是有利的。下面是個大致的示意圖（冠狀病毒是屬於急性感染，所以黃線的那個可以忽略）。以當年的SARS來說，病毒載量在發病後10天左右到達高峰。
如何看待潛伏期也會傳染？
一般來說，宿主攜帶的病毒載量夠多，才對外有傳染性，所以大部分傳染病在潛伏期是不對外傳染的。但在本次疫情中，一部分潛伏期的患者也能傳染別人，比較特殊。不排除有部分患者可能最初僅有很輕度的症狀，比如偶爾咳嗽一下但沒有發燒，自己並不覺得有問題。潛伏期也傳染，雖然容易增加病例數，但反過來看，也不全都是壞消息——對外傳染說明病毒載量已經不少，卻仍然沒有明顯症狀（潛伏期），那麼這個病毒的致病力可能確實要低一些。另外，畢竟是潛伏期，與真正發病相比病毒載量仍然要低很多，潛伏期能傳染的也多是密切接觸而沒有防護的人，如家庭成員。因此有接觸史的人員自我隔離14天很有必要。
感染後病情的嚴重程度由哪些因素決定？
在缺乏有效的抗感染治療的情況下，如果感染了某種病原體，病情的嚴重程度大致是由下面3個因素共同決定：病原體的致病力，病原體的數量，人體的免疫力。病原體致病力越強，數量越多，越能導致疾病；人的免疫力越弱則病情越重。
在人的免疫力方面，年齡越大、平時身體基礎差的患者免疫力越低。WHO 2003年對SARS的病例做過總結， 65歲以上的患者死亡率>50%，而25歲以下的患者死亡率<1%。
https://www.who.int/csr/sars/archive/2003_05_07a/en/
所以我們更要重點保護好家裡老人、孕婦、以及平時健康狀況不太好的人。另一方面，即使是致病力強的病毒，如果只是少量接觸，而且免疫力很好，病情也會相對輕。
再來看病毒吸入數量方面。作為一個傳染病集中爆發的場所，當時海鮮市場環境中的病毒濃度應該是非常高的。攤主們長時間暴露其中，最容易大量吸入，所以總體病情嚴重。到了後期主要是人傳人，病毒量畢竟沒那麼大，最容易被感染的是家庭成員或醫護人員，因為他們持續跟患者接觸。其他場合，假如某個公共環境的空氣中仍然有少量病毒，在全民加強防護的情況下，吸入的病毒數量也會少很多。可以預料，後期的病例，輕症的會占大部分，平均潛伏期也應該比第一批患者更長。從目前實際病例來看確實有這樣的趨勢，並且陸續有越來越多輕症感染在家隔離治療的成功實例。
根據國家衛健委公布的數據，到2020-1-30 16:35為止，全國確診7826例，疑似12167例，死亡170例；湖北以外省市確診3240例，死亡8例。真正的死亡率要到所有患者都有了最後的結果之後才能得出，但從趨勢看來，整體比最初的輕。
為什麼最早的那批患者非常嚴重？
國內專家非常迅速在頂級雜誌Lancet上發表了2019-nCoV肺炎的41病例分析，死亡率15%，非常驚人。我們試著分析一下為什麼會這樣。
文章中納入分析的是最早的一批住院患者，平均年齡49歲。這批患者大部分與海鮮市場有關。前面說過，在海鮮市場極有可能吸入的病毒數量巨大。平均年齡49正好是平時菜市場裡的攤販和顧客年齡的一個縮影。綜合這些因素，相當於篩出了本來就容易病情比較重的一群人（吸入病毒量大，年齡偏大）。確實，第一個死亡病例是長時間在海鮮市場的一個攤主。
我們的新武器
前面講的都是假設沒有抗感染藥幫助的情況。雖然SARS已經過去多年，但醫學界並沒有停止研究，而且也積累了不少經驗。和當年SARS的時候相比，我們現在能更快速地檢測確診，治療時也有了更多的武器，如，洛匹那韋/利托那韋（克力芝）、雷德西韋（remdesivir）等，還有其他許多備選藥物正在篩選中。相關的疫苗現在也在加緊開發。對於危重症患者，我們現在的醫療支持措施也有了長足的進步。
說到洛匹那韋/利托那韋（克力芝），其實不是新藥，而是作為抗愛滋病的藥已經用了很多年。愛滋病病毒與冠狀病毒一樣都是RNA病毒。當年SARS早期，人們並不清楚病原體是什麼。到了後期終於查明SARS-CoV是元兇，香港的醫生曾在41位患者試用過這個藥（很巧，也是41）。與疫情早期未用此藥的111個病例相比，3周以後重症患者的比例明顯降低（2.4% v 28.8%）。同時體外試驗也證明它對SARS-CoV有效。另一組醫生總結了75例的使用經驗發現，在治療一開始就用克力芝才有效，而等病情加重了才用則無效。
Thorax 2004; 59:252–256. doi: 10.1136/thorax.2003.012658
Hong Kong Med J 2003; 9:399-406
要判斷一個藥是否有效，有很嚴格的標準，需要通過大規模隨機臨床試驗來證明。因為當時SARS已近尾聲，這個藥也就沒有機會再進行這樣的驗證了，所以醫療界無法承認它對SARS-CoV明確有效。但明智的做法是至少很值得進行嘗試。不久前北大醫院的王廣發教授自己感染了新型冠狀病毒，親身體驗洛匹那韋/利托那韋有效。北京協和醫院2020年1月21日推出的《關於新型冠狀病毒的肺炎診療建議》建議可試用此藥。經過總結本次疫情以來的經驗，國家衛健委在2020年1月27日最新發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》也建議可試用洛匹那韋/利托那韋。本次疫情後期病例的嚴重程度比最初的輕，除了前面分析的原因，也有可能有抗病毒藥的功勞。但是此藥是否真的有效，還需要更多的臨床驗證。
社會也有一個「急性炎症反應」
如果把一個國家或社會比作「宿主」，把重大災疫比作病原體的感染，社會的反應跟宿主的免疫反應其實是非常相似的。在一個成熟的社會，有很強的緩衝和消化能力（先天免疫），平時的各種問題通過完善的制度或常規措施就能解決，不需要牽涉過多額外的力量。而「急性炎症反應」就相當於第一道防線被突破後的恐慌和混亂，大範圍的恐慌混亂本身也會帶來嚴重的破壞。冬季本來就是普通感冒發燒的高發季節，患者數量巨大，平時自己吃點藥就過去了。但如果在恐慌狀態下，這些患者統統擠到了急診和發熱門診去，不但增加了自己感染的機會，更會導致醫療資源嚴重耗竭，真正需要住院治療的患者反而得不到及時地治療。
現在看到國家已經動員全國各界參與抗疫，全社會高度認識到隔離的重要性，全國各地紛紛派出醫護人員馳援湖北，專家們也根據治療中的經驗及時更新治療方案。目前輕症患者在家隔離的方法也得到了普及（詳見本公眾號2020-1-25發布的WHO指南解讀），武漢兩個大規模的專業醫院也將在數日後建成。這些，都是「後天免疫」的體現。
展望和祝福
預計本次的新型冠狀病毒疫情傳播的病例數會遠遠超過當年的SARS，但最終真正嚴重病例的比例則遠比SARS低。或許它可能更像是介於SARS和流感之間的一個疾病。在國家動用雷霆手段抗疫，全民重視隔離防護和手衛生的情況下，它的傳播能力也會明顯降低，再過一兩周應該勢頭會開始消減。而且隨著更多新的治療措施陸續推出，感染後的危害程度應該也會進一步減輕。可以說全社會也正在由急性炎症期向強大的「後天免疫」轉化中。
我們當年在更困難的條件下戰勝了SARS，我相信也將在不遠的未來戰勝新型冠狀病毒之疫。
作者介紹
留永健
醫學博士 副主任醫師
長期專注於呼吸內科臨床和教學，尤其擅長複雜的肺部感染和瀰漫性肺病的影像學分析診斷。因其豐富紮實的臨床實戰經驗，協和內部人稱「留哥」，又稱「留神」。所講授呼吸系統影像學相關的系列講座，是深受住院醫師和進修醫師歡迎的課程。
（此文為轉載）
文字來源：留永健
欄目負責：黃 蓉 田欣倫 徐 燕
欄目編輯：陳珂琪
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