目前，PD-1 / PD-L1抑制劑的適應證已經覆蓋到了16個不同的癌種，全球PD-1 / PD-L1抑制劑總數達到了9種，Nature Reviews Drug Discovery近日發表綜述，分析了PD-1 / PD-L1抑制劑相關的臨床試驗的現狀以及發展趨勢。
免疫聯合治療成為主流
自2006年以來，全球已啟動了3,362項PD-1 / PD-L1抑制劑相關的臨床試驗（單藥或聯合治療），截至2019年9月，仍有2,975項仍在進行中，計劃招募500,000多名患者，其中76％的試驗正在評估免疫聯合治療方案的療效。近年來，免疫聯合治療已成為主流，目前為止，FDA共批准了14項聯合療法。
PD-1/PD-L1抑制劑在2017年和2019年開展的臨床試驗
過去2年中，最常見的三種免疫聯合方案是免疫聯合化療（235項新試驗），CTLA-4 抑制劑（186項新試驗）和抗血管內皮細胞生長因子(VEGF)靶向藥物（114項新試驗），可參考FDA最近批准的四項聯合治療策略：兩項用於腎癌（帕博利珠單抗聯合阿西替尼，以及avelumab聯合阿西替尼），一項用於子宮內膜癌（帕博利珠單抗聯合侖伐替尼），另一項用於非小細胞肺癌（atezolizumab聯合貝伐珠單抗和化療），表明這種聯合治療策略具有發展前景。
過去兩年PD-1/PD-L1抑制劑聯合治療現狀
計劃招募患者規模減少
在試驗設計方面，過去6年中，平均每項試驗的計劃患者患者入組人數從2014年的429名下降至2019年的每項試驗129名患者。試驗規模的減少與針對主要癌症類型（例如黑素瘤，乳腺癌和腎癌以及肺癌）的新試驗數量減少有關。相比之下，更多的試驗針對的是罕見癌症類型，這些類型患者人數要少得多。
中國患者招募率最高
通過計算IQVIA管理的55個已完成或正在進行的PD-1 / PD-L1臨床試驗中629個臨床中心（包括美國、中國、法國、德國、義大利、日本、西班牙、英國以及其他亞太地區）的患者招募率發現， 美國的患者招募率最低，可能是由於PD-1 / PD-L1抑制劑作為標準治療的滲透率最高。相比之下，在中國，單藥治療的患者招募率幾乎是美國的六倍，聯合治療的患者招募率是美國的四倍。中國每年有超過400萬的新癌症病例，而且大多數中國癌症患者未接受PD-1 / PD-L1 抑制劑治療，這意味著中國滿足參加臨床試驗資格的患者人數最多。
實際上，與其他獲批准的PD-1 / PD-L1抑制劑相比，中國自主生產的三種PD-1單抗（信迪利單抗，特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗）的臨床開發速度較為迅速（26-45個月）， 離不開快速的患者招募。
隨著中國加入人用藥品註冊技術要求國際協調會(ICH) ，在中國開展的臨床試驗的數據有望支持這些藥物在其他ICH成員國的市場應用。同時 全球PD-1 / PD-L1試驗應利用這一寶貴的患者資源來加速臨床開發。
不同國家和地區PD-1/PD-L1抑制劑臨床試驗的中位患者招募率
小結
目前PD-1/PD-L1抑制劑仍在發展，臨床試驗的數目不斷增加，新的聯合方式不斷探索以及更多適應證的持續拓展。在這一領域，各學科之間的創新融合已經為患者帶來了許多改變臨床實踐的治療方案。隨著聯合療法的不斷應用，亟需為每種組合方案開發有效的生物標誌物，以識別能從中獲益的患者。
此外，PD-1/ PD-L1抑制劑耐藥的問題也不可避免，對免疫治療耐藥機制的探索將為進一步擴大免疫治療獲益人群，尋找治療新靶點提供依據，因而需要我們繼續深入研究耐藥機制，針對多種耐藥機制的綜合治療可能是未來的研究發展方向。
新的生物標誌物和療法需要在臨床試驗中進行測試驗證，這就需要豐富的患者群體。新興市場中擁有大量可用的患者資源可以支持更快的臨床試驗註冊，最終將為全球更多的癌症患者帶來更有效的治療方案。
參考文獻：
Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors.Nature Reviews Drug Discovery.doi: 10.1038/d41573-019-00182-w