兒科高級別神經膠質瘤（pHGGs）是兒童期最致命的腦腫瘤之一，儘管數十年來的臨床試驗評估了多種策略，包括放療，化療和研究藥物的多種組合，但仍沒有有效的治療方法。pHGGs 的測序已鑑定出編碼組蛋白的基因突變，這是染色質調控的關鍵樞紐。高級別腦幹神經膠質瘤稱為瀰漫性腦橋神經膠質瘤（DIPG）發生在幼兒中，具有非同義的 組蛋白突變，在超過80％的患者情況下導致在H3.3 / H3.1（H3K27M）中將Lys27（K27）替換為蛋氨酸（M） 。尚不完全了解在染色質和DNA修飾狀態中控制這些畸變的機制及其在促進DIPG腫瘤發生中的作用。
2019年10月17日，哈佛醫學院施揚及Mariella G. Filbin共同通訊在Cancer Cell 在線發表題為"Re-programing Chromatin with a Bifunctional LSD1/HDAC Inhibitor Induces Therapeutic Differentiation in DIPG"的研究論文，該研究進行了CRISPR篩選，揭示了敲除編碼賴氨酸特異性去甲基酶1（LSD1）的KDM1A使DIPG細胞對組蛋白去乙醯酶（HDAC）抑制劑敏感。一致地，Corin是HDAC和LSD1的雙功能抑制劑，在體外和異種移植物中均有效抑制DIPG的生長。
從機理上講，Corin會增加H3K27M組蛋白抑制的H3K27me3水平，並同時增加分化相關基因的HDAC靶向H3K27ac和LSD1靶向H3K4me1。Corin治療會誘導細胞死亡，細胞周期停滯和細胞分化表型，並驅動與DIPG患者存活時間延長相關的轉錄變化。這些數據表明通過同時抑制LSD1和HDAC來治療DIPG的策略。
兒科高級別神經膠質瘤（pHGGs）是兒童期最致命的腦腫瘤之一，儘管數十年來的臨床試驗評估了多種策略，包括放療，化療和研究藥物的多種組合，但仍沒有有效的治療方法。pHGGs 的測序已鑑定出編碼組蛋白的基因突變，這是染色質調控的關鍵樞紐。高級別腦幹神經膠質瘤稱為瀰漫性腦橋神經膠質瘤（DIPG）發生在幼兒中，具有非同義的 組蛋白突變，在超過80％的患者情況下導致在H3.3 / H3.1（H3K27M）中將Lys27（K27）替換為蛋氨酸（M） 。功能研究表明，H3K27M突變可在體外和動物模型中驅動或加速DIPG的生長，表明表觀遺傳失調會促進DIPG的腫瘤發生。
LSD1和HDAC的雙重抑制改變了DIPG中的染色質景觀
H3K27M取代存在於組蛋白尾巴區域，該區域受到廣泛的共價翻譯後修飾（PTM）修飾，表明此突變可能會破壞PTM模式，導致表觀遺傳失調。實 際上，H3K27M突變腫瘤和細胞系表現出減少的H3K27me3和H3K27me2。此外，H3K27M突變組蛋白在野生型（WT）細胞中的過表達導致 H3K27me3的整體減少，而DIPG細胞中突變位點的缺失可以部分恢復H3K27me3的水平，這表明K27M在破壞甲基化中起因果作用。 H3K27M突變型腫瘤還表現出其他甲基標記的破壞，包括H3K4me3和H3K36me2，組蛋白乙醯化模式的異常，並降低DNA 5mC甲基化，表明組蛋白突變的多效性後果。尚不完全了解在染色質和DNA修飾狀態中控制這些畸變的機制及其在促進DIPG腫瘤發生中的作用。
用Corin對LSD1和HDAC的雙重抑制改變了DIPG中的基因表達
研究人員假設由K27M突變組蛋白誘導的染色質異常調節不僅驅動DIPG的生長，而且還使得具有H3突變的腫瘤易受表觀遺傳療法的影響或與其他療法聯合使用。根據這一假設，先前的研究表明，含bromodomain蛋白的小分子抑制劑如BRD4，EZH2和組蛋白脫乙醯基酶（HDACs）可以在體外和體內抑制DIPG的生長。儘管這些研究突顯了DIPG表觀遺傳療法的潛在前景，但臨床試驗中單一療法的高失敗率表明，可能需要組合方法來改善患者預後。這項研究的總體目標是確定可以共同靶向增強DIPG對HDAC抑制劑敏感性的染色質調節劑。
依賴Corin的基因與DIPG的預後良好相關
對於該研究，研究人員進行了CRISPR篩選，揭示了敲除編碼賴氨酸特異性去甲基酶1（LSD1）的KDM1A使DIPG細胞對組蛋白去乙醯酶（HDAC）抑制劑敏感。一致地，Corin是HDAC和LSD1的雙功能抑制劑，在體外和異種移植物中均有效抑制DIPG的生長。
文章總結從機理上講，Corin會增加H3K27M組蛋白抑制的H3K27me3水平，並同時增加分化相關基因的HDAC靶向H3K27ac和LSD1靶向H3K4me1。Corin治療會誘導細胞死亡，細胞周期停滯和細胞分化表型，並驅動與DIPG患者存活時間延長相關的轉錄變化。這些數據表明通過同時抑制LSD1和HDAC來治療DIPG的策略。
參考信息：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30425-8#
（此文為轉載）