抗腫瘤藥物性肝損傷的診治藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物製劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷。據WHO統計，DILI已經成為全球肝病死亡原因的第五位。歐美國家非甾體抗炎藥（NSAIDs）是引起DILI最常見的原因，這與中國的情況不同。多項研究表明，我國最常引起DILI的藥物以抗結核藥、中草藥、抗生素、非甾體抗炎藥、抗腫瘤藥物、抗精神病藥物為主，其中抗結核藥物占首位（31.3%），抗腫瘤藥物為第五位（4.7%）。
近幾十年來隨著腫瘤內科理論及藥物治療的進展，惡性腫瘤患者的預後及生存期得到明顯的改善。伴隨著藥物治療的進展，抗腫瘤藥物導致的肝損傷不容忽視。常用抗腫瘤藥物中細胞毒類藥物、激素類藥物、生物反應調節劑、分子靶向藥物及抗腫瘤中藥均可引起DILI。
發病類型、機制
90%以上的患者表現為急性肝損傷，多發生在用藥後的5-90天。慢性DILI發生率較低。肝功能異常多發生在停藥後的3個月內。發病類型可依據其發病機制分為固有型和特異質型。
固有型DILI具有可預測性，與藥物劑量密切相關，其發病機制為藥物或其活性代謝產物對肝細胞的直接損傷。由於新藥篩選和審批日趨嚴格，除非收益遠大於風險，直接肝細胞毒性藥物幾乎不能通過審批，因此臨床 DILI 多是在推薦劑量下發生的個體對藥物或其代謝產物的特異質反應。
特異質型DILI（IDILI）具有不可預測性，個體差異顯著，無劑量無相關性，臨床表現多樣，是目前臨床常見的DILI類型。IDILI可分為免疫特異性DILI和遺傳特異質性DILI。免疫特異性DILI有兩種表現，一種為超敏性，起病較快（用藥後1-6周），具有典型的發熱、皮疹、肝損等特點，再次接觸藥物可快速誘發肝損；另外一型為藥物誘發的自身免疫性肝損，發生較為緩慢，可出現多種自身抗體。
臨床症狀及診斷
按病程長短可分為急性和慢性肝損傷，國內一般以6個月為界限。臨床上急性DILI占絕大多數，其中6%-20%可發現為慢性。臨床可表現為無症狀的肝酶升高、黃疸、膽汁淤積、肝纖維化、肝竇阻塞，甚至爆發性肝衰竭，部分患者可有乏力、食慾減退、厭油、肝區及上腹部不適等症狀，而膽汁淤積型患者可有皮膚黃染、瘙癢等典型症狀。膽汁淤積型相對易於發展為慢性。慢性DILI可表現為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、慢性肝內膽汁淤積和膽管消失綜合徵(VBDS)等。
臨床診斷首先要確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關係評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。並參照以下標準：治療前肝功能正常、用藥後迅速出現肝功能異常或症狀、停止用藥後逐漸好轉、再次用藥可觸發（一般不推薦，除非無藥可用）。肝膽影像學檢查對診斷及鑑別診斷有幫助。肝活檢不常規推薦。
預防、治療及預後
基本治療原則是：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，儘量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險；（3）根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療；（4）及時治療肝臟基礎疾病如B肝等；（5）ALF／SALF等重症患者必要時可考慮緊急肝移植。
一般而言，及時停用可疑的肝損化療藥物是重要的治療措施，約95%的患者可自行改善甚至痊癒，少數發展為慢性。如果使用肝毒性小、常規劑量、長期使用的化療或分子靶向藥物造成的輕度DILI，可通過減少藥物劑量或/和同時使用護肝藥物治療，不必停用抗腫瘤藥物。與其他原因導致的肝損害相同，目前尚無專門針對抗腫瘤藥物引起的肝損傷特異的有效藥物，臨床上凡是用於護肝的藥物原則上均可以用於治療抗腫瘤藥物引起的DILI。
急性期建議使用1-2種解毒護肝加抗炎護肝藥物，待血清生化指標穩定或好轉，可改為抗炎護肝藥加必須磷脂類藥物等治療，原則上需要待肝臟生化指標恢復方可開始下一周期化療。就抗腫瘤藥物的肝損預防方面，需要加強肝臟毒性的監測及謹慎聯合用藥，必要時予保肝藥物預防。大多數沒有基礎肝病的輕症DILI患者，停藥護肝後多數在2周至3個月內肝功能恢復正常，預後良好，很少進展為慢性肝病。
參考文獻：Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury [J]. Am J Gastroenterol, 2014, 109(7): 950-966.Bernal W, Auzinger G, Dhawan A, et al. Acute liver failure[J]. Lancet, 2010, 376: 190-201.Zhou Y, Yang L, Liao Z, et al. Epidemiology of drug-induced liver injury in China: a systematic analysis of the Chinese literature including 21,789 patients[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2013, 25:825-829.於世英, 姚陽.腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識（2014版）[M].北京：中國協和醫科大學出版社，2014，4-7.Padda MS, Sanchez M, Akhtar AJ, et al. Drug-induced cholestasis[J]. Hepatology, 2011, 53(4): 1377-1387.Hayashi PH, Fontana RJ. Clinical features, diagnosis, and natural history of drug-induced liver injury[J]. Semin Liver Dis, 2014, 34(2):134-144.中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組. 藥物性肝損傷診治指南[J].中華肝臟病雜誌，2015,23:810-820.Hou FQ, Zeng Z, Wang GQ. Hospital admissions for drug-induced liver injury: clinical features, therapy, and outcomes[J]. Cell Biochem Biophys, 2012, 64(2):77-83.Maria VA, Victorino RM. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis [J]. Hepatology, 1997, 26(3):664-669.