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在疫情瘋狂肆虐時，目前依舊沒有針對病毒本身的特異性治療方案，早日研發出有效的治療藥物是社會各界的共同心愿。那麼，針對新型冠狀病毒肺炎的特效藥，究竟還有多遠呢？
撰文：石偉林
來源：幹細胞者說
武漢的新型冠狀病毒肺炎牽動著全國人民的神經，每天都有大量新增確診病例毒。截止2020年2月9日9時09分，全國共有37251例確診病例，其中812人死亡。在疫情瘋狂肆虐時，目前依舊沒有針對病毒本身的特異性治療方案，早日研發出有效的治療藥物是社會各界的共同心愿。
那麼，針對新型冠狀病毒肺炎的特效藥，究竟還有多遠呢？
1 認識冠狀病毒
知己知彼，方可百戰不殆。首先，讓我們了解一下我們的對手，2019-nCoV，屬於冠狀病毒的一種。冠狀病毒最早於1937年從雞身上分離出來，病毒包膜上存在棘突，整個病毒像日冕，因此被稱為冠狀病毒。冠狀病毒是正鏈單鏈RNA病毒，直徑約80～120nm。
我們所熟知的非典型性肺炎（SARS）的病毒病原體SARS-CoV和中東呼吸綜合徵（MERS）的病毒病原體MERS-CoV，同樣也屬於冠狀病毒家族的成員。
冠狀病毒（圖片來源：百度圖片）
目前針對冠狀病毒的作用機理開發藥物，主要有兩個大的方向：
2 第一道關卡：阻止病毒進入和膜融合
冠狀病毒外殼上有一個叫做突出蛋白S (Spike protein，以下簡稱 S 蛋白)的東西，可以通過ACE2(血管緊張素酶2）和TMPRSS 2(跨膜絲氨酸蛋白酶)這兩個酶來進入細胞。除此以外，繞過兩個門衛，冠狀病毒還需要打開細胞膜才能進入細胞，而HR1（S2七肽重複序列復序列，heptad repeat 1）是其中的關鍵成員，EK1可以抑制HR1的結構域來阻止HR1介導的膜融合繼而進行複製。
當病毒進入細胞內，複製並裝配完成後，會被ACE2連在細胞膜上，此時病毒需要通過ADAM17（跨膜蛋白酶）來把ACE2剪斷，如此病毒才能繼續下一輪的侵襲。
圖片來源：CK醫學科普
用通俗的話來講，首先，病毒要入侵細胞，細胞膜就是第一道關卡。如果我們守好這個關卡，病毒自然無法入侵。如何守好這個「病毒進入細胞膜」這個關卡，有兩點：1)不要讓病毒打開細胞膜。2）不要讓病毒融合細胞膜。這便是我們藥物開發的方向。
那麼如何開發呢？基於以上機理，我們有以下幾個靶點：
第一種方式，通過ACE2的抑制劑或者類似物來阻止S蛋白和ACE2結合，可能的潛在藥物（如ACE2的結合劑氨溴索，也即沐舒坦（Ambroxol））。
第二種方式，通過TMPRSS2的抑制劑，來阻止S蛋白和ACE2結合，可能的潛在藥物（TMPRSS2抑制劑卡莫司它（Camostat））。
第三種方式，找到類似愛滋病藥物恩夫韋地（enfuvirtide）那樣直接抑制spike膜融合過程的藥物（比如復旦大學姜世勃老師的抑制HR1的EK1肽）。
第四種方式，如果找到抑制了ADAM17的活性的抑制劑，或許也能阻止病毒在細胞內的釋放。
第五種方式，可以使用大量可溶性ACEII頭部，直接block掉spike蛋白，不過這一方法實現較為困難成本也較大。
第六種方式，尋找抗體靶向I型跨膜糖蛋白和s蛋白的單克隆抗體，並通過與ACE2相互作用來介導人呼吸道上皮細胞的入口，有研究證實針對SARS-CoV的有效單克隆抗體能與2019-nCoVs蛋白中受體結合域結合，表明CR3022目前是比較有潛力成為抗2019-nCoV的藥物。
3 第二道關卡：阻止病毒的複製
顧名思義，直接阻止病毒的複製是最簡單而有效的方法。目前針對阻止病毒的複製主要有兩個方向，第一類是核苷酸的類似物，第二種是開發3CLPro（冠狀病毒的一種蛋白酶）抑制劑。
用通俗的話來講，病毒已經入侵細胞內了，怎麼辦？不要讓病毒在細胞內更多複製增殖就成了首要任務。也就是阻止RNA複製。有兩點：1）阻斷RNA複製：核苷酸類藥物。2）抑制催化RNA複製的酶：3CLPro抑制劑。
這便是我們藥物開發的另一個方向。
第一類的是，核苷酸類藥物。
我們知道冠狀病毒的複製需要進行RNA的複製，核苷酸藥物的作用機理主要是其天然核酸相似的結構能夠與病毒的聚合酶結合，從而干擾聚合酶（RdRp）的活性，阻斷病毒RNA的複製。然而，這類核苷酸類似物存在一個問題就是由於RNA的易突變性，會導致病毒的RNA複製酶中出現突變位點，使病毒對這類藥物不再敏感。目前可能的潛在藥物有卡莫氟（Carmofur），瑞得西韋（Remdesivir）等。
第二類的是，3CLPro抑制劑。
冠狀病毒的RNA可以直接作為模板進行翻譯，得到核糖體移框產生的多聚蛋白，在3CLPro的催化下剪切，得到包括RNA複製酶單個的組成蛋白等，RNA在複製酶的催化下，經過負鏈RNA的複製和轉錄，翻譯得到各種所需的結構蛋白。目前，已有的這類藥物占很大的比重，有洛匹那韋，瑞托那韋，印地那韋，沙奎那韋，阿扎那韋等，這類藥物憑藉著其苯環結構和醯胺鍵來結合3CLPro的活性中心來抑制其活性，進而阻止冠狀病毒的複製。
部分有抑制作用藥物 圖片來源:醫脈通血液科
4 文末小結
新藥研發是一個非常漫長的過程。面對這樣一場突如其來的疫情，我們沒有辦法按照新藥研發的傳統規律來開展。
所以在第一時間，根據上述的研發方向，在已經上市和已經開展臨床試驗的藥物當中進行系統化、大規模的篩選，篩選出對2019-nCoV具有最佳療效的藥物，或許能夠給奮戰在一線的醫護工作者和研究者們提供一些新思路和新方法。
講了這麼多機理，目前又有那些振奮人心的進展呢？下一篇，我們介紹《特效藥的曙光-瑞得西韋（Remdisivir）》
參考出處
[1] The novelcoronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and thecellular protease TMPRSS2 for entry into target cells
[2] 復旦大學基礎醫學院官網，陸路、姜世勃研究團隊合作研究研發出具有廣譜抗人冠狀病毒活性的多肽類融合抑制劑
[3] Pillaiyar T, Meenakshisundaram S, Manickam M. Recent discoveryand development of inhibitors targeting coronaviruses[J]. Drug Discovery Today,2020.
[4]Firstcase of 2019 Novel Coronavirus in the United States
[5] Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recentlyemerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro
[6]微信公眾號：湖北之聲，好消息！新藥已完成臨床試驗註冊審批，首批重症患者明天接受用藥！
[7] 國家衛生健康委..新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）
[8] 微信公眾號：CK醫學科普，綜述框架和假設 l ACE2的三重作用-簡介
[9] de WildeA H, Jochmans D, Posthuma C C, et al. Screening of an FDA-approved compoundlibrary identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratorysyndrome coronavirus replication in cell culture[J]. Antimicrobial agents andchemotherapy, 2014, 58(8): 4875-4884.
[10] SheahanT P, Sims A C, Leist S R, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivirand combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV[J].Nature Communications, 2020, 11(1): 1-14
[11]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.28.923011v1
[12] TMPRSS2and ADAM17 Cleave ACE2Differentially and Only Proteolysis by TMPRSS2 AugmentsEntry Driven by theSevere Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein,J Virol. 2014Jan;88(2):1293-307.
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