免疫檢查點抑制劑在多個癌種中都表現出色，但不可避免的存在耐藥問題，據報道腫瘤細胞存在固有機制，可以主動將T細胞從腫瘤微環境中外排出去，研究表明，免疫細胞的腫瘤浸潤不足是耐藥的主要機制之一。
秦海峰 教授
解放軍總醫院第五醫學中心全軍腫瘤中心肺部腫瘤內科副主任醫師、副教授
中國研究型醫院學會腫瘤專業委員會常委
全軍中醫藥學會心身專業委員會常委
中國腫瘤風險評估與系統干預委員會常委
中國腫瘤微創治療技術創新戰略聯盟委員
北京市抗癌協會肺癌專委會委員
北京自然科學基金評審專家
北京醫學會鑑定專家
中國肺癌雜誌編委
p21激活激酶4（PAK4）是一種已知參與腫瘤發生的激酶，可直接結合併磷酸化β-catenin 中的特定位點以激活 WNT 信號傳導，可以聯合免疫檢查點抑制劑增加免疫細胞的浸潤克服耐藥。本研究發現：
1. PAK4 高表達於浸潤不良的腫瘤樣品中，成為改善免疫檢查點抑制劑治療的潛在靶標；
2. 在小鼠模型中敲除PAK4，可以以CD8+T細胞依賴性方式增加T細胞浸潤，並逆轉對免疫檢查點抑制劑的耐藥性；
3. PAK4 耗竭會增加腫瘤特異性 T 細胞浸潤，從而使腫瘤對 PD-1 阻斷敏感，PD-1抑制劑聯合PAK抑制劑可以顯著改善抗腫瘤免疫反應；
4. KPT- 9274 是 PAK4 和 NAMPT 的雙重抑制劑，目前已經在臨床試驗中。
綜上所述，本研究提出了逆轉免疫檢查點抑制劑耐藥的新策略，PAK4 在浸潤不良的腫瘤樣品中高表達，或許是逆轉免疫檢查點抑制劑耐藥的位點。研究者分析了多種癌組織的PAK4 表達和 T 細胞浸潤情況，提示在不同癌種的患者均可能從 PAK4 和 免疫檢查點雙重抑制中獲益。根據本研究成果，計劃進行一項nivolumab 與雙重 PAK4 和 NAMPT 抑制劑 KPT-9274 聯合使用的 I 期臨床試驗（NCT02702492)。