EGFR TKI已改變了EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療格局，與一線化療相比，EGFR TKI可改善患者的生存期和耐受性，第三代EGFR TKI奧希替尼的緩解率幾乎達到80%，但緩解持續時間有限，而且治療後的疾病進展仍然不可避免。為改善生存結局，有必要評估一線聯合治療和疾病進展後的治療策略。
早期研究
在了解EGFR敏感突變可預測EGFR TKI療效之前，早期研究主要在探索EGFR TKI+細胞毒化療用於晚期NSCLC的療效，受限於未經篩選的入組人群，早期的幾項大型III期研究在未經選擇人群中均未能帶來生存獲益，包括厄洛替尼或吉非替尼+卡鉑+紫杉醇（TRIBUTE和INTACT2）或聯合鉑類+吉西他濱（INTACT1和FASTACT-2）。通過入組有限吸煙史患者來富集TKI更敏感人群同樣沒能改善結局（CALGB 30406），即使在EGFR突變患者亞組中也一樣。在以上早期研究中發現，與單純EGFR TKI治療相比，EGFR TKI+化療的總體生存獲益不大，同時伴有更大的毒性。研究者對這種聯合方式的興趣有所減弱，而非化療聯合方案開始嶄露頭角。
近期發表於JCO的兩項研究
近期發表的兩項研究[1,2]讓我們重新認識到化療+EGFR TKI可能發揮一定作用。Noronha等報道了吉非替尼+卡鉑+培美曲塞對比吉非替尼用於新診斷、EGFR突變晚期NSCLC一線治療的III期研究結果，結果顯示，聯合組顯著改善無進展生存期（PFS），兩組的中位PFS分別為16個月和8個月（HR=0.51），中位OS分別為未達到和17個月（HR=0.45）。
同樣，NEJ009研究旨在評估吉非替尼+卡鉑+培美曲塞對比吉非替尼用於EGFR突變NSCLC患者一線治療的療效和安全性。這項在日本進行的多中心研究顯示，與單用吉非替尼相比，聯合組的中位PFS和OS均顯著增加，分別為20.9個月 vs 11.9個月（HR=0.49）、50.9個月 vs 38.8個月（HR=0.72）。上述兩項研究中，化療+EGFR TKI使患者OS顯著改善，這重新激發了研究者對EGFR TKI聯合化療的興趣。
其他研究
之前的研究結果出乎意料，但已有跡象表明聯合化療很有希望。在一項II期研究中，入組了較高比例從不吸煙、東亞患者，與單獨化療或厄洛替尼相比，二線厄洛替尼+化療確實對PFS小有改善，EGFR突變人群獲益趨勢一致。
在亞洲進行的一項II期研究中，納入EGFR突變NSCLC患者，結果顯示，與吉非替尼單藥相比，一線吉非替尼+培美曲塞使PFS改善，分別為15.8個月 vs 10.9個月，改善了PFS（HR=0.68），OS也有獲益趨勢，分別為43個月和37個月（HR=0.77）。
此外，在III期FASTACT-2研究的亞組分析中，鉑類+吉西他濱+厄洛替尼對比單獨化療也改善了PFS，分別為16.8個月 vs 6.9個月，中位OS分別為31.4個月 vs 20.6個月。在這些早期研究中，EGFR TKI治療為主、識別EGFR敏感突變加上培美曲塞更好的耐受性，這些因素可能都有助於產生陽性結果。
優勢何在？
化療聯合靶向對比靶向序貫化療治療的OS更長的原因何在？可能原因是腫瘤亞克隆細胞的異質性。細胞毒化療的非特異性活性可能在應對腫瘤異質性方面更有優勢，可更有效地靶向殘餘腫瘤細胞群。加用化療是從根本上改變了吉非替尼的獲得性耐藥機制（EGFR T790M），還是僅延遲了耐藥突變的出現，是值得探索的。有研究顯示，鉑類+培美曲塞化療加入吉非替尼替尼治療中，也可能通過增加吉非替尼的CNS控制率而改善結果。
生存獲益也可能部分反映了一線治療中患者接受細胞毒化療的可能性更大。Noronha等發表的這項研究中，44%預先接受吉非替尼單藥的患者在疾病進展後接受了化療，也可能一定程度上反映了現實世界中的困難，例如耐藥機制檢測、後續治療選擇、患者評分狀態下降以及藥物可及性。44%的比率界於，患者疾病進展後交叉治療率的38%到二線治療的62%。臨床實踐中，再次將化療移至這一人群的一線治療可能會增加接受化療患者的比例。儘管如此，NEJ009研究顯示了持久的OS獲益，其中95%的患者接受了二線系統治療(77%的患者接受了含鉑雙藥)，這提示生存獲益並不完全來自於二線治療。
研究結果有差異
第三代EGFR TKI奧希替尼與第一/二代EGFR TKI相比，顯示出了較大優勢，目前是包括美國在內多個國家EGFR敏感突變患者的一線標準治療。問題來了：如何將這些研究結果應用於臨床實踐。本文討論的這兩項研究中，二線治療接受奧希替尼的機會有限。雖然預計EGFR T790M的陽性率約為50%，但在Noronha和NEJ009研究中，僅15%和22%的患者接受了奧希替尼。相比之下，FLAURA研究的對照組中，43%接受第一/二代EGFR TKI的患者在疾病進展時接受了奧希替尼治療。
未來研究
目前有幾項研究正在評估一線奧希替尼+鉑類+培美曲塞的療效和安全性(FLAURA2/NCT04035486和UMIN000024438)。較好的耐受性、緩解時間和CNS活性可能限制了化療加入奧希替尼中的潛在獲益，但如果研究結果與第一/二代EGFR TKI類似，將對EGFR突變NSCLC的臨床實踐的改變產生重要意義。在這種情況下，獲益和毒性差距就顯得很重要，將有助於評估如何最好地利用聯合治療。奧希替尼單藥的應答持續時間較持久，基於奧希替尼單藥的耐受性和轉移性治療的特點，醫生需仔細考慮如何將研究結果應用於臨床實踐。更好地了解哪些患者對奧希替尼單藥治療的應答不持久，會有助於確定適合聯合治療的患者。
對於目前無法獲得一線奧希替尼的患者，上述兩項研究數據為EGFR敏感突變NSCLC帶來的OS獲益，確立了一線治療的新標準——卡鉑+培美曲塞+吉非替尼。對於奧希替尼可及的患者，雖有爭議，但目前無其他數據優於一線奧希替尼單藥治療。
參考文獻：
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[3] Rotow JK, Jänne PA. What's Old Is New Again: Revisiting Up-Front Chemotherapy in EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer [published online ahead of print, 2019 Nov 27]. J Clin Oncol. 2019;JCO1902724. doi:10.1200/JCO.19.02724
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