一個中國科學家團隊最近開發了兩種抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)的新化合物，其中一種是進一步臨床研究的良好候選藥物。這項研究於4月22日在線發表在Science上，由中科院上海藥物研究所柳紅、許葉春、蔣華良院士團隊、中科院武漢病毒研究所張磊砢/肖庚富團隊和上海科技大學楊海濤/饒子和團隊合作完成。
截至4月22日，已確診的COVID-19病例超過250萬例，死亡人數超過17萬人。目前尚無臨床有效的疫苗或特定的抗病毒藥物用於COVID-19的預防和治療。
圖片來源：Science
SARS-CoV-2是導致COVID-19全球爆發的病原體，是一種包膜的、正義單鏈RNA病毒，而SARS-CoV-2 Mpro在其生命周期中起著至關重要的作用。由於SARS-CoV-2 Mpro沒有人類同源物，是理想的抗病毒藥物靶標。
在分析了SARS-CoV-2 Mpro的底物結合位點後，科學家們設計併合成了兩種化合物，11a和11b。研究人員隨後使用基於螢光共振能量轉移(FRET)的剪切實驗測定了兩種藥物的IC50值。結果顯示11a和11b都具有優異的SARS-CoV-2 Mpro抑制活性，其IC50值分別為0.053±0.005μM和0.040±0.002μM。
研究人員還使用了免疫螢光、實時螢光定量PCR和噬菌斑檢測來監測11a和11b的抗病毒活性。結果表明，化合物11和11 b在細胞實驗中表現出優異的抗SARS-CoV-2感染的能活性(例如噬菌斑實驗檢測出的EC50值分別為0.53±0.01μMμM和0.72±0.09，)。此外，這些化合物在體內表現出良好的藥代動力學性能，表明它們是有希望的候選藥物。然而，化合物11a的低毒性使它特別有希望。
為了闡明化合物11a和11b抑制SARS-CoV-2 Mpro的機制，科學家們以1.5 a的解析度測定了配合物Mpro-11a (PDB： 6LZE)和Mpro-11b (PDB： 6M0K)的高解析度晶體結構。這些配合物的高解析度晶體結構不僅說明了SARS-CoV-2 Mpro可以與11a/11b相互作用，而且揭示了SARS-CoV-2的抑制機制。高解析度的復合物分析有助於藥物化學家設計新的抑制劑來對抗SARS-CoV-2。
圖片來源：Science
本研究表明，基於結構的藥物設計是設計針對SARS-CoV-2的特異性抗病毒先導藥物的有效策略。化合物11a的臨床前研究正在進行中。該團隊決定與世界各地的科學家分享研究數據，以加速抗SARS-CoV-2藥物的開發。
在這項研究中，由柳紅、許葉春和蔣華良教授領導的團隊完成了化合物的設計和合成，並對酶抑制活性進行了評價；由楊海濤/饒子和教授領導的團隊確定了高解析度晶體結構；由張磊砢/肖庚富教授領導的團隊測定了藥物的抗病毒活性。該研究還得到了國家成都藥物安全性評價中心和前沿生物技術公司的支持。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
【1】Wenhao Dai et al. Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease. Science 22 Apr 2020： DOI： 10.1126/science.abb4489
【2】Structure-based design of antiviral drug candidates targets SARS-CoV-2 main protease