原發性肝細胞癌(HCC)一直是較為難治的實體瘤之一，其治療進展，尤其是後線治療進展與肺癌等實體瘤相比「捉襟見肘」，但免疫檢查點抑制劑(ICIs)的出現為這部分患者的治療選擇提供了新的可能。今年ESMO-Asian，IMbrave150研究證明了ICIs聯合血管靶向較索拉非尼有更好的療效。在後線治療中，ICIs療效又如何呢？近期的Journal of Clinical Oncology發表了Pembrolizumab二線治療HCC的數據，但結果令人失望。
作者：醫者仁心
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研究背景
原發性肝細胞癌(HCC)是最常見的惡性腫瘤之一，過去10年，索拉非尼一直都是一線治療的金標準，而近幾年，HCC的治療進展多數集中在抗血管生成領域，包括樂伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼及雷莫蘆單抗等。近年來，ICIs的出現為這部分患者的治療提供了新的治療選擇。既往研究發現，Pembrolizumab和Nivolumab在索拉非尼耐藥的患者中顯示了較好的臨床療效及安全性，從而獲得了FDA的加速批准。前期的KeyNote-224研究探索了Pembrolizumab單藥治療索拉非尼耐藥後者不可耐受患者的療效及安全性。這個單臂的II期臨床研究共納入104例患者，主要研究終點ORR為17%，基於irRECIST和修訂後RECIST評估標準的PFS分別達到7.0個月和3.2個月，顯示了較好的療效和應用前景。III期KeyNote-240研究在更大樣本含量的基礎上進行了探索。
研究方法
這是一項隨機、雙盲的III期臨床研究，納入18歲以上，組織學或影像學確診的肝癌患者，所有患者均接受索拉非尼治療進展或不可耐受。患者Child-Pugh肝功能分級為A級，PS評分為0-1分。既往接受過針對PD-1/PD-L1或PD-L2藥物治療的患者不能入組，一線接受非索拉非尼治療的患者同樣不能入組。體格檢查發現有明顯腹水、門靜脈主幹受侵犯、下腔靜脈受累或過去6個月出現肝性腦病的患者排除入組。符合入組標準的患者按照2:1的比例隨機分為Pembrolizumab組(200mg，靜脈用藥，每3周一次)或安慰劑組。Pembrolizumab最長用藥年限為2年。兩組均接受最佳支持治療。研究根據地理區域(除日本外的亞洲 vs. 其他)、大血管是否受侵及甲胎蛋白水平(200ng/mL)作為截斷值進行分層。治療應持續進行，直至疾病進展、不可耐受的毒性反應、患者撤銷知情同意、治療滿35周期或研究者認為患者應當終止治療。接受治療後每6周進行一次療效評估。
研究將PFS和OS設置為共同主要研究終點，次要研究終點包括ORR、DCR、反應持續時間、安全性及耐受性。共設置2次期中分析和1次最終分析。
研究結果
從2016年5月31日至2017年11月23日，來自27個國家共計119個中心的413例患者入組，Pembrolizumab組和安慰劑組分別入組278例和135例患者(圖1)，兩組患者基線特點均衡可比。Pembrolizumab組和安慰劑組患者一線接受索拉非尼治療的PFS分別為4.6個月和4.9個月，停止索拉非尼治療至首次接受研究藥物治療的時間分別為1.2個月和1.1個月。
圖1 患者入組流程
最終分析時，共出現284例死亡事件，Pembrolizumab組和安慰劑組分別有10.1%和3.0%的患者繼續接受治療，所有患者均接受了至少1次的研究藥物治療。中位隨訪時間分別為13.8個月和10.6個月。
最終分析時，Pembrolizumab組和安慰劑組的OS分別為13.9個月和10.6個月(HR, 0.781; 95% CI, 0.611-0.998; P=0.0238)，中位PFS分別為3.0個月和2.8個月(HR, 0.718; 95% CI, 0.570-0.904; P=0.0022)(圖2)。
圖2 PFS及OS
K-M法估計的12個月的PFS率分別為19.4%和6.7%，中位至疾病進展時間分別為3.8個月和2.8個月。PFS及OS在所有亞組分析中均呈現一致趨勢(圖3)。儘管PFS和OS在數值上較安慰劑有所提高，但均未達到預設的P值水準(PFS為0.002，OS為0.0174)，因此研究未達到主要研究終點。就次要終點而言，Pembrolizumab組和安慰劑組ORR分別為18.3%(6例CR，45例PR)和4.4%(無CR，6例PR)，DCR分別為62.2%和53.3%。
圖3 PFS及OS的亞組分析
就安全性而言，兩組分別有96.4%和90.3%的患者出現任何級別的不良反應，其中3度及以上不良反應發生率分別為52.7%和46.3%。
總結及討論
作者在總結中認為，有幾方面的問題導致了該研究獲得了陰性的結果：第一，研究進行了多次中期分析，意味著需要對P值進行嚴格的校正，以至於有統計學意義的α水準都非常低；此外，在進行研究設計時，索拉非尼治療進展後的患者尚無標準療法，因此安慰劑組OS的考慮相對保守，為7.6個月，但在研究執行過程中，包括瑞戈非尼和Nivolumab等藥物陸續獲得批准，可以治療索拉非尼耐藥的患者，因此這部分患者的OS有了顯著提高，最終安慰劑組OS達到10.6個月，遠高於預期。
此外，作者還提醒到，儘管兩組之間的PFS及OS均未達到統計學的差異，但兩條曲線分開明顯，尤其是PFS在較早期即明顯分開，1年的PFS率達到19%，一方面，中位生存時間難以描述那些長期獲益的患者，另一方面，這也提醒我們確實有部分患者可以從Pembrolizumab的治療中獲益，因此尋找相應的標誌物顯得尤為必要。