惡性腫瘤的發病率和死亡率呈上升趨勢，已成為世界上第二大死因。目前，抗腫瘤藥物是治療癌症最常用的方法之一。近年來，隨著對腫瘤生物學及相關學科的深入研究，研究人員逐漸發現細胞癌變的本質是細胞信號轉導途徑紊亂引起的細胞無限增殖，隨後抗腫瘤藥物研發理念發生重大轉變。研究和開發的重點正在從傳統的細胞毒性藥物轉向針對腫瘤細胞中異常信號轉導的新一代抗腫瘤藥物,並在臨床治療上獲得了更好的療效以及安全性。本文就抗腫瘤藥物的靶點，以及其應用於臨床治療的新進展做一綜述，以供醫藥相關人員參考。
作者：周瑜婷
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目前腫瘤的主要治療手段
腫瘤已成為全球發病率和死亡率的主要原因[1]。目前，腫瘤的主要治療方法包括手術、放療和化療，但這些常規腫瘤治療方法一般有較多的不良反應。例如，放療和化療可以殺死腫瘤細胞，但它們也會殺死體內的正常細胞。為了減少腫瘤治療過程中的不良反應，靶向抗腫瘤藥物在腫瘤的臨床治療中發揮著越來越重要的作用。它不同於傳統的細胞毒性藥物，選擇性差，毒性副作用強，易產生耐藥性等[2, 3]。靶向特異性抗腫瘤藥物針對的是正常細胞和腫瘤細胞之間的差異，達到了高選擇性和低毒性的治療效果。
由於傳統細胞毒性藥物的非特異性阻斷細胞分裂，易引起治療相關毒性。因此，開發能夠選擇性殺死或抑制腫瘤細胞新機制的抗癌藥物已成為腫瘤研究領域的主要目標[4, 5]。隨著分子生物學和細胞生物學的快速發展，揭示了腫瘤細胞生長、增殖和調亡的分子機制[6, 7]。基於此，已發現多種新的抗腫瘤藥物靶點，這些靶點可特異性地阻斷腫瘤生長或轉移，降低對正常細胞的影響，其毒性相對較輕[8, 9]。目前，已經有許多靶向藥物應用於臨床的腫瘤治療，包括酪氨酸激酶抑制劑，細胞周期蛋白，組蛋白去乙醯化酶抑制劑，免疫檢查點抑制劑等，現將不同靶點的靶向藥物及其療效綜述如下。
酪氨酸激酶抑制劑
酪氨酸激酶是細胞信號轉導途徑中的重要因子，參與調節細胞生長，分化和凋亡等一系列生理生化過程[10]。酪氨酸激酶根據其結構可分為兩大類：受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶[11]。其中，受體酪氨酸蛋白激酶一般位於細胞膜上，能與相應的配體結合，並通過自磷酸化激活其酪氨酸激酶活性，包括血管內皮細胞生長因子受體（ VEGFR）、血小板生長因子受體（PDGFR）、表皮生長因子受體（EGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）等；非受體酪氨酸蛋白激酶一般位於細胞質內，與激活的受體結合後激活其酪氨酸激酶活性，包括Abl、Src等激酶。酪氨酸激酶的功能與腫瘤的發生髮展密切相關。超過一半的原癌基因和癌基因產物具有蛋白酪氨酸激酶活性，其異常表達導致細胞增殖調節紊亂，引起腫瘤的發生[12, 13]。研究表明，在腫瘤組織中，酪氨酸激酶常被激活，繼而激活下游的信號傳導通路，促進細胞增殖、抑制細胞凋亡，促使腫瘤發展[14]。由於酪氨酸激酶在腫瘤發生中的關鍵作用，因此酪氨酸激酶抑制劑（TKI）通過特異性阻斷細胞增殖信號，成為了腫瘤治療的重要靶向藥物[15]。2001年，首個酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼上市用於慢性粒細胞白血病和惡性胃腸道間質腫瘤的治療，截至目前，已有20多種酪氨酸激酶抑制劑被FDA批准上市，此外還有上百種候選藥物處於臨床（前）研究階段。
第一代TKIs多為單靶點，代表藥物有伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼、克唑替尼等。研究表明，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼用於治療非小細胞肺癌，其1年無進展生存率為42.9%，客觀緩解率（ORR）為66.6%，且不良反應及生活質量要顯著優於化療[16]，但患者通常在接受治療9.2~14.7個月後會出現獲得性耐藥，疾病往往出現迅速進展[17]。同樣地，在接受伊馬替尼治療5年後的慢性髓細胞白血病患者中，有24%出現繼發耐藥，其中80%的耐藥原因是由於BCR-ABL1激酶區的位點突變，造成伊馬替尼不能與其結合[18]。另外，在一項索拉非尼和舒尼替尼治療轉移性腎癌的研究中，結果顯示，索拉非尼和舒尼替尼疾病控制率分別為85.1％和88.6％，無進展生存（PFS）均為12個月，總生存（OS）分別為25個月和23個月，療效均優於常規化療[19]，但是其局限性主要是獲得性耐藥的發生[20]。
由於第一代TKIs耐藥性的出現，以及受激酶通路交叉和代償機制的影響，酪氨酸激酶抑制劑的研發向縱深發展。於是第二代TKIs的靶點更為廣譜，代表藥物有拉帕替尼、阿法替尼、達克替尼、阿西替尼、色瑞替尼等。其中，拉帕替尼、阿法替尼、達克替尼在抑制EGFR突變表達的同時還能抑制T790M耐藥突變；色瑞替尼還可抑制ALK基因，其用於治療合併ALK融合突變的肺癌患者，顯示出較好的客觀緩解率[21]。阿西替尼可抑制EGFR，KIT，PDGFR-β，在一項III期臨床試驗中，能夠顯著改善轉移性腎細胞癌（mRCC）患者的ORR（32%）、PFS（8.3個月）和OS（16.4個月）[22]。
相較於前兩代，第三代TKIs的選擇性更高，臨床效果更佳且毒性更小，代表藥物有奧希替尼、蘿拉替尼、來那替尼等。AURA3 III期研究數據顯示，奧希替尼作為二線療法相比含鉑類藥物的二聯標準化療可使PFS顯著延長5.7個月（10.1 vs 4.4個月）；對於發生中樞神經系統轉移患者，奧希替尼治療組的PFS相比含鉑類藥物的二聯標準化療也有顯著改善（8.5 vs 4.2個月）[23]。在一項蘿拉替尼的I/II期臨床試驗中，數據顯示，蘿拉替尼一線用於未經治療的ALK陽性非小細胞肺癌患者，其ORR為90%，疾病控制率為97%；二線或三線治療使用過克唑替尼或者克唑替尼加化療無效的患者，ORR高達69%，顱內總緩解率為68%；對於使用過2~3種ALK抑制劑外加化療無效的患者，蘿拉替尼作為三線甚至五線藥物使用，ORR依然可以達到39%，顱內總緩解率為48%，且毒副反應較小[24]。
除了上述用於臨床治療的藥物，目前處於臨床（前）研究階段的酪氨酸激酶抑制劑包括布加替尼(Brigatinib)、恩沙替尼 (Ensartinib)、AZD8186、GSK2636771、LOXO-292等。
細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑
細胞生長和分裂必須通過間期和有絲分裂。間期（包括G1，S和G2期）的生命活動保證了有絲分裂時所需的細胞中組分的複製，細胞從上一個有絲分裂結束到下一個有絲分裂完成的過程稱為細胞周期。細胞周期是由一組細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）調節，CDK的催化活性受與細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CKIs）相互作用的調節[25]。因此，通過抑制腫瘤細胞的CDK，可有效阻止腫瘤細胞周期進程從而控制腫瘤細胞增殖，達到治療腫瘤的目的。目前，CDK抑制劑（Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib）已被FDA批准用於乳腺癌的一線治療。
相比於單獨用藥，CDK抑制劑在聯合用藥治療腫瘤的前景更被看好。Palbociclib為首個批准的CDK抑制劑，在一項II期研究中，666例絕經後、既往未接受系統性治療的ER+/Her2陰性的晚期乳腺癌患者，按照2:1隨機分配到Palbociclib+來曲唑組與安慰劑+來曲唑組，結果顯示Palbociclib+來曲唑組與安慰劑+來曲唑組相比中位PFS顯著延長（24.8 vs 14.5個月)[26]。Ribociclib顯示出與Palbociclib相似的療效，在一項Ribociclib+來曲唑晚期乳腺癌III期試驗中，Ribociclib+來曲唑組較安慰劑+來曲唑組的PFS顯著延長，ORR也相應增加（53% vs 37%）。Abemaciclib是第三個被批准的CDK抑制劑，在一項III期研究中，669名既往接受治療後進展的乳腺癌患者，按照2:1隨機分配到Abemaciclib+氟維司群組與安慰劑+氟維司群組，結果顯示Abemaciclib+氟維司群組較安慰劑+氟維司群組患者的中位PFS（16.4個月 vs 9.3個月）和ORR（48.1% vs 21.3%）顯著增加[27]。除了上述藥物，目前處於臨床前以及臨床研究階段的CDK抑制劑包括Voruciclib、AT7519M、P276-00等。
組蛋白去乙醯化酶抑制劑
腫瘤的發生與許多基因，特別是異常表達的癌基因密切相關，染色體結構是調控基因表達的重要因素[28]。染色體的基本單元核由組蛋白和DNA組成，其中組蛋白可以影響染色體的高級結構以及基因的轉錄調控[29]。組蛋白乙醯轉移酶（HATs）和組蛋白去乙醯化酶（HDACs）共同決定了組蛋白的調控機制[30]。研究發現，HDACs作為調節基因轉錄的關鍵蛋白酶，與腫瘤的發生和發展有直接關係[31]。抑制HDACs活性可導致組蛋白高度乙醯化，重新激活某些腫瘤抑制基因的轉錄並引起許多下游效應，包括促進腫瘤細胞分化，阻止腫瘤細胞進入G1期或G2期，並誘導腫瘤細胞凋亡，以此實現其抗腫瘤作用[32, 33]。目前，HDACs抑制劑（Vorinostat、Belinostat、Romidepsin、和Panobinostat）已被FDA批准用於臨床淋巴瘤和多發性骨髓瘤的治療。
Vorinostat是第一個被批准用於治療皮膚T淋巴瘤的HDACs抑制劑（HDACi）。在一項多中心II期臨床試驗中，Vorinostat用於治療濾泡淋巴瘤（患者的ORR為49%，中位PFS為20個月），表現出持續的抗腫瘤活性，具有可接受的安全性[34]。Belinostat被批准用於治療外周T細胞淋巴瘤，在一項II期臨床試驗中，招募的129例T細胞淋巴瘤患者的ORR為25.8%，中位PFS和OS分別為1.6個月和7.9個月[35]。
Romidepsin被批准用於皮膚和外周T細胞淋巴瘤的治療，在一項回顧性多中心研究中，數據顯示Romidepsin在單藥治療復發/難治性T細胞淋巴瘤時，33例患者的ORR為24.2%，其中皮膚T細胞淋巴瘤患者的ORR為35.7%，患者的PFS明顯延長[36]。Panobinostat被批准用於多發性骨髓瘤的治療，聯合用藥多顯示出更好的療效，在一項卡非佐米與Panobinostat治療多發性骨髓瘤的I期研究中，患者的ORR和臨床受益率分別為63%和68%，中位PFS和總生存期分別為8個月和23個月，顯示出協同活性[37]。除了上述藥物，目前處於臨床前以及臨床研究階段的HDAC包括Ricolinostat、Entinostat、CUDC-907等。
免疫檢查點抑制劑
免疫療法是繼分子靶向治療後改善惡性腫瘤患者存活的又一療法。其中，靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫檢查點抑制劑通過共抑制性T細胞信號傳導來重新激活抗腫瘤免疫應答，從而達到抗腫瘤的作用，已經在多種腫瘤中已經顯示出前所未有的臨床療效[38, 39]。目前，FDA批准用於腫瘤臨床治療的免疫檢查點抑制劑，包括PD-1抑制劑（Nivolumab、Pembrolizumab和Cemiplimab-rwlc），PD-L1抑制劑（Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab）以及CTLA-4抑制劑（Ipilimumab和Tremelimumab）主要用於黑色素瘤和肺癌的治療。在國內批准上市的有Nivolumab和Pembrolizumab。
免疫檢查點抑制劑多為人源化的IgG單克隆抗體。在一項針對未經治療的BRAF野生型黑色素瘤患者的III期臨床試驗中，418例患者隨機分為兩組，Nivolumab組和達卡巴嗪組的1年生存率分別為72.9%、42.1%，ORR分別為40.0%、13.9%，中位PFS分別為5.1個月、2.2 個月[40]；此外，在一項Nivolumab治療鱗狀非小細胞肺癌的III期臨床試驗中，患者隨機分為兩組，分別接受Nivolumab和多西他賽的治療，兩組的中位生存期分別為9.2個月、6.0個月，中位PFS分別為3.5個月、2.8個月，總生存率分別為42%和24%[41]，Nivolumab的療效明顯優於傳統化療藥物。
CTLA-4抑制劑被批准用於晚期黑色素瘤的治療：在一項III 期臨床試驗中，502例黑色素瘤患者被隨機分為兩組，分別接受Ipilimumab+達卡巴嗪和安慰劑+達卡巴嗪治療，結果顯示Ipilimumab+達卡巴嗪組的OS顯著延長( 11.2 vs 9.1 個月)，1年、2年、3年的生存率( 47.3%、28.5%、20.8% vs 36.3%、17.9%、12.2%)明顯增高[42]。
隨後，在一項Pembrolizumab和Ipilimumab治療晚期黑色素瘤療效對比的III期臨床試驗中，接受Pembrolizumab治療的兩組的PFS和總生存率更優於接受Ipilimumab治療組(5.5 vs 4.0 vs 2.8個月和74% vs 68% vs 58.2%)[43]，結論進一步支持Pembrolizumab可作為晚期黑色素瘤的標準治療。PD-L1抑制劑被批准用於肺癌，在一項Atezolizumab治療非小細胞肺癌患者III期臨床試驗中，數據顯示Atezolizumab對照多西他賽治療總體生存期有顯著改善（13.8個月 vs 9.6個月）[44]。除了上述藥物，目前處於臨床前以及臨床研究階段的免疫檢查點抑制劑包括MPDL3280A、BMS-936559、MSB0010718等。
總結與展望
綜上所述，靶向藥物在臨床腫瘤治療中，治療效果明顯優於傳統治療，且毒副作用也明顯減小；它與化療或者放療藥物聯合使用不僅可以提高臨床治療效果，甚至可以逆轉耐藥性的產生。但由於大多數靶向藥物應用於臨床時間不長，藥物潛在不良反應和毒副作用還需長期觀察隨訪，以使患者受益最大化。隨著腫瘤發生髮展分子機制的深入研究，以及生物分子技術快速發展，越來越多新靶點的發現，抗腫瘤靶向藥物的研發，合成以及臨床的應用會日趨成熟，患者以實現更精準的個體化治療。
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