帕妥珠單抗（pertuzumab）和曲妥珠單抗（trastuzumab）可結合HER2蛋白的不同結構域，在HER2陽性乳腺癌治療中可能發揮了互補、協同的抗腫瘤模式。NeoSphere研究顯示，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯合多西他賽能夠提高HER2陽性乳腺癌患者的pCR率。但亞組人群中該方案的療效仍有待考證，近日，由復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授牽頭開展的Ⅲ期PEONY研究發表在《JAMA Oncology》，旨在評估帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽用於亞洲人群早期或局部晚期乳腺癌新輔助治療的療效和安全性。
背景
II期NeoSphere研究中，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療新輔助治療在早期或局部晚期HER2陽性乳腺癌患者中顯示出療效。與曲妥珠單抗+化療相比，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療可明顯改善乳腺癌病理完全緩解率（ypT0/is），總病理完全緩解也明顯改善（tpCR，[ypT0/is, ypN0]），且雙HER2抗體+化療具有很好的耐受性和安全性。
雖然有大量研究數據，但曲妥珠單抗在中國乳腺癌患者中的使用率仍然很低，帕妥珠單抗的亞洲患者使用率低於25%。雙HER2靶向新輔助治療在亞洲患者中的療效尚未完全確定。
帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療在早期或局部晚期乳腺癌亞洲患者中的療效需要在III期研究中進一步評估，由復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授牽頭開展的Ⅲ期PEONY研究，該研究是首個基於亞洲人群的雙靶向新輔助治療臨床研究。
方法
2016年3月14日—2017年3月13日期間，納入了23家中國大陸、中國台灣、韓國、泰國癌症中心的329例早期（T2-3、N0-1、M0）或局部晚期（T2-3、N2 或N3、M0，T4、M0）HER2陽性乳腺癌患者，按照2:1的比例隨機分配分別在術前給予4周期的帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽或安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽新輔助治療。術後予以3周期氟尿嘧啶、表柔比星和環磷醯胺治療方案後，再分別予以13周期曲妥珠單抗+帕妥珠單抗或安慰劑+曲妥珠單抗的維持治療，至多1年。主要研究終點為獨立評估委員會評估的總體病理完全緩解率tpCR（ypT0/is，ypN0）。
結果
2016年3月14日至2017年3月13日期間，共納入329例患者，帕妥珠單抗組和安慰劑組分別有219例和110例。基線人口統計特徵和疾病特徵均衡，大多數患者接受了4個周期的治療，數據截至日期為2017年10月23日。
在意向治療人群中，獨立審查委員會評估的帕妥珠單抗組和安慰組的tpCR率分別為39.3%（86/219）和21.8%(24/110)，相差了17.5% (P = 0.001)(圖1A，亞組分析見圖1B)。
圖1 A 總體病理完全緩解率tpCR
圖1B 亞組分析
帕妥珠單抗組和安慰組的客觀緩解率分別為88.6%（194/219）和85.5%和78.2%（86/110），差異為10.4% (95% CI, 1.1%-19.7%)。在帕妥珠單抗組和安慰劑組，分別有24例（11.0%）和11例（10.0%）患者獲得了完全緩解，兩組中分別有170例（77.6%）和75例（68.2%）患者獲得了臨床部分緩解。
兩組間的多數常見不良事件相似。帕妥珠單抗組的腹瀉發生率高於安慰劑組(84 / 218 [38.5%]vs 18 / 110 [16.4%])，大多數是1級(26.6% vs 11.8%)或2級(11.0% vs 4.5%)不良事件，帕妥珠單抗組2例(0.9%)患者是3級不良事件。在最常見的3級或以上不良事件中，帕妥珠單抗組中性粒細胞減少的發生率更高(38.1% vs 32.7%)。帕妥珠單抗組和安慰劑組分別有10.1%和8.2%的患者出現了嚴重不良事件。
結論
PEONY研究達到了主要終點，這是首個在亞組人群中探索帕妥珠單抗對比安慰劑加用到曲妥珠單抗+多西他賽用於早期或局部晚期乳腺癌新輔助治療療效的III期隨機研究，結果顯示，加用帕妥珠單抗可顯著提高tpCR率。亞組分析顯示了同樣的獲益趨勢，結果與之前研究一致，並支持帕妥珠單抗可用於亞組患者人群。
參考文獻：
Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxelfor Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancerin Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Oct 24. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3692. [Epub ahead of print]