| 同濟大學附屬東方醫院 郭曄教授
郭曄教授
同濟大學附屬東方醫院腫瘤醫學部副主任兼一期臨床中心主任
中國臨床腫瘤學會副秘書長
CSCO頭頸腫瘤專家委員會主委
中國臨床腫瘤學會淋巴瘤聯盟常委
中國臨床腫瘤學會甲狀腺癌專委會副主委
中國抗癌協會腫瘤化療專業委員會青委會副主委
中國抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會委員
中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會委員
中國抗癌協會鼻咽癌專業委員會委員
中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會委員
中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會委員
上海市抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會副主委
上接本期《復發/轉移頭頸部鱗癌最新治療進展盤點（上篇）》
免疫治療進展：識別潛在獲益人群是關鍵——Keynote 048研究
近年來，免疫檢查點抑制劑如抗PD-1單抗在晚期頭頸部鱗癌中得到了迅速的發展，2016年美國FDA連續批准了納武利尤單抗和帕博利珠單抗挽救治療復發轉移性頭頸部鱗癌的適應症。在這兩種抗PD-1單抗的前瞻性Ⅲ期隨機對照研究中（CheckMate-141和KEYNOTE-040研究），對於以往鉑類藥物治療後6個月內進展的患者，與研究者的選擇方案相比，顯著延長了總生存，並且改善了生活質量。目前已經有免疫治療藥物在國內得到批准，用於二線治療復發/轉移頭頸部鱗癌。這意味著，患者擁有了更多的治療選擇。
KEYNOTE-048是一項隨機、III期研究。研究納入既往未接受過既往化療或生物治療復發/轉移頭頸部鱗癌患者，被隨機分為帕博利珠單抗單藥組、帕博利珠單抗聯合化療（順鉑或卡鉑+5-FU）以及指南推薦的標準治療方案即EXTREME方案。結果顯示，與EXTREME標準治療組相比，帕博利珠單抗聯合化療治療的患者具有顯著更優的OS和PFS。在PD-L1： CPS≥20的患者中，帕博利珠單抗組的OS顯著長於EXTREME方案組。在PD-L1表達較低（CPS≥1）的患者中，這一優勢減弱（圖5）。
圖5 與EXTREME標準治療組相比，帕博利珠單抗組CPS≥20的患者人群OS顯著更優，但在CPS≥1的患者人群中這一優勢減弱。
儘管帕博利珠單抗單藥被美國藥物監督管理局（FDA）批准的適應證人群為CPS≥1的患者，但事實上，其整體數據上的優勢可能主要源自於帕博利珠單抗在CPS≥20的患者中的治療效果。FDA批准後更新的說明書上披露了CPS 1~19這部分患者的生存數據，其與EXTREME方案治療所獲得的OS基本相似，並未有額外獲益。這提示我們，篩選潛在獲益人群進行免疫治療非常關鍵，CPS≥20的患者可能更能從一線免疫治療單藥中獲益。
近日在2019年ESMO-亞洲年會上公布的KEYNOTE-048研究亞裔人群亞組分析結果進一步強調了篩選合適人群進行免疫治療的重要性。該亞組分析結果顯示，在CPS≥20的患者中，帕博利珠單抗單藥較標準治療顯著延長OS（HR=0.39），提示PD-L1高表達是HNSCC亞洲的獲益人群。在CPS≥1患者中，帕博利珠單抗單藥使用較標準治療組的OS雖有優勢（HR=0.80），但無統計學差異。帕博利珠單抗聯合化療較標準治療組在OS上未展現出統計學差異（表3）。總之，基於最新的數據和目前中國的情況，免疫檢查點抑制劑在一線治療頭頸部鱗癌中的全面應用還為時過早。
表3 KEYNOTE-048研究亞裔人群亞組的OS分析結果。
此外，免疫治療的超進展（HPD）現象也是一個不容忽視的問題，國外學者的研究發現，頭頸鱗癌PD-1/PD-L1治療後HPD的發生率為29%，而其中局部或區域復發的患者治療後HPD發生率達到39%。HPD的發生與mPFS縮短不論是在RECIST還是irRECIST標準評價下均顯著相關，而mOS沒有統計學差異，但絕對值降低了2個月。而在近期發表的非小細胞肺癌（NSCLC）相關研究中，HPD的發生不論是與mPFS還是mOS的縮短都有顯著相關性。
然而，HPD尚沒有統一的定義。目前較為公認的是，在免疫治療後腫瘤進展滿足以下三個條件方可判定為HPD：治療失敗時間（TTF）＜2個月；腫瘤負荷相比於基線期增長＞50%；免疫治療後腫瘤生長速率（TGR）增加＞2倍。而納入多瘤種的初步研究中發現，MDM2/MDM4、EGFR和11q13位點上的基因如CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等擴增與HPD可能存在相關性。所以應儘量做好患者管理，包括：提前與患者交代免疫治療可能出現的超進展情況；根據包括基因在內的多種潛在預測指標評估HPD的風險並進行動態監測進展；若出現HPD症狀，建議儘早考慮停止免疫治療轉為挽救性治療。期待在免疫治療領域，未來有更多的發現與應對策略。
總結
CHANGE-2研究的開展進一步驗證了西妥昔單抗在中國患者中的安全性，為將來西妥昔單抗獲批頭頸部腫瘤適應症從而造福更多患者提供了重要依據，同時也使我國頭頸部腫瘤的臨床研究邁上了一個新台階。TPExtreme研究則進一步驗證了西妥昔單抗聯合化療在復發/轉移頭頸部鱗癌患者中的一線基石地位。從KEYNOTE-048研究中可以看出，一線使用西妥昔單抗聯合化療方案後，不論是EXTREME方案還是TPEx方案，進展後若選擇PD-1單藥治療，建議進行PD-L1表達的檢測，以識別出潛在獲益人群。未來，在頭頸部腫瘤領域還會有更多免疫和靶向治療藥物湧現，西妥昔單抗聯合免疫治療的組合是值得進一步探索的方向。