靶向治療是目前抗癌藥物研究的熱點，它所代表的是高端精準治療的醫療理念。靶向治療是一種高效而又安全的腫瘤治療方法。邱醫生來幫各位總結提煉了靶向治療重點內容。
現在國內外獲批的靶向藥物有很多，按照作用靶點可以歸為以下的這幾類：
EGFR突變
EGFR基因的常見突變位點發生在18、19、20和21號外顯子上，其中19號外顯子19缺失突變（19del）約占45%，21號外顯子的L858R點突變占40%，這兩種突變被稱為常見突變（敏感突變）。其他的突變EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被稱為罕見突變。
ALK重排
ALK（Anaplastic lymphoma kinase,間變淋巴瘤激酶）是一種受體酪氨酸激酶，屬於胰島素受體超家族，與白細胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位於人類染色體 2p23，編碼 1620 個胺基酸的多肽，經過翻譯後修飾，生成 200 ～ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多個細胞內信號通路，從而參與調節細胞生長、轉化以及抗細胞凋亡的過程。
ROS1重排
ROS1為原癌基因，屬於酪氨酸激酶胰島素受體的家族成員之一，在多種腫瘤細胞系中高度表達。
正常情況下，ROS1可激活與細胞分化、增殖、生長及存活相關的信號通路，包括PI3K-AKT-mTOR通路。可通過調節下游通路蛋白的磷酸化來激活下游信號通路，如PTPN11（PI3K-mTOR通路的激活因子）、AKT1、MAPK1和STAT3轉錄因子等。
而當ROS1基因與其他的基因發生融合，即通常意義上的「突變」，就會造成一個新的基因，這個基因能夠驅動腫瘤的發生
克唑替尼是目前唯一已經獲批用於ROS1重排的靶向藥物：2016年3月，FDA批准克唑替尼用於治療ROS1突變的非小細胞肺癌。
2017年9月，NMPA批准克唑替尼用於治療ROS1融合基因陽性晚期非小細胞肺癌。且在ROS1融合基因陽性Ⅳ期NSCLC一線治療中，獲得了2019版的CSCO指南Ⅰ級推薦。
從目前在研的藥物可以看出用於ROS1重排的靶向藥物與ALK基因突變的藥物也有重疊之處。還有一些藥物是獲批了針對其他靶點的適應症，但在後期的針對ROS1突變患者的小樣本臨床研究中，表現出了非常好的療效。因此，也正在積極開展相關臨床試驗。
MET突變
MET是一種原癌基因，也是多種癌症的驅動基因之一，一般不與EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突變共存。MET基因的突變類型有3種，分別是MET第14外顯子跳躍突變（1%-3%）、MET原發擴增（1-5%）以及罕見的MET融合突變（＜1%）。
目前有很多針對對MET基因突變的靶向藥相關臨床試驗正在進行中。
HER-2突變
人表皮生長因子受體2（Human epidermal growth factor receptor 2, Her-2）屬於ERBB受體酪氨酸激酶家族一員。該家族有4位成員，分別是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是我們熟知的EGFR，關於EGFR我在前面的公眾號詳細描述過。ERBB2，就是Her-2，HER2與其他ERBB家族成員結合後所形成的異二聚體，在配體結合HER2後，HER2自身的酪氨酸激酶被激活，進而使其作用物磷酸化，並激活下游信號通路。
HER2基因突變是肺癌的致癌驅動因素，主要見於女性，不吸煙及肺腺癌患者。還可見於其他腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺腫瘤、子宮內膜癌、胰腺癌等。HER2 20外顯子的插入突變為主要突變類型，以p.A775_G776insYVMA多見，還包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和點突變p.L755S、p.G776C和p.V777L。
BRAF突變
BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人類尤文氏肉瘤中發現並克隆確認的，該基因位於染色體7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF，BRAF與CRAF和ARAF具有較高的同源性，在惡性腫瘤形成、發展過程中發揮重要作用。
BRAF抑制劑又可以分為多靶點激酶抑制劑和BRAF V600E（單靶點）抑制劑兩類。
多靶點激酶抑制劑：對包括BRAF在內的多種激酶均有抑制作用，這類抑制劑具有廣譜的抗腫瘤及抗血管生成作用，適應症較廣，例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。
BRAF V600E（單靶點）抑制劑：對BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，這類抑制劑目前主要獲批用於治療黑色素瘤，如維羅菲尼(Vemurafenib，維莫非尼)、達拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等。
BRCA突變
BRCA是人體的一種基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA1及BRCA2基因發現於上個世紀90年代，分別位於第17號和第13號染色體，均為抑癌基因，其蛋白產物參與DNA修復等過程。已發現的BRCA1/2 基因變異有數千種，其中一些是明確的致病性突變。BRCA1/2致病性突變在人群中的發生率大約0.1%－0.3%，其在德系猶太人這一高風險的種族中發生率可達2.1%。它們的突變與乳腺癌和卵巢癌有著密切的關係。多項臨床研究顯示，攜帶BRCA1/2基因突變的女性不僅乳腺癌、卵巢癌發病風險增加，其他如輸卵管癌、胰腺癌等發病風險也增加，男性罹患乳腺癌、前列腺癌風險增加。
MSI（微衛星不穩定）
微衛星不穩定( MSI) 又稱複製錯誤，是指由於基因複製錯誤引起基因組中重複序列次數的增加或丟失，導致微衛星片段長度發生了縮短或延長。2 個或 2 個 以上位點的不穩定定義為微衛星高度不穩定( MSI-H) ;1 個位點不穩定為微衛星低不穩定( MSI-L) ; 0個位點不穩定為微衛星穩定（MSS）。最初的研究認為 MSI 是遺傳性非息肉病性結直腸癌 ( HNPCC) 特徵性的分子變化，與人類錯配修復基因 ( MMR) 的種系突變有關。MSI-L和MSS等同於pMMR的概念，MSI-H等同於dMMR的概念。
最早期微衛星高度不穩定的檢測主要針對結直腸癌，目的是幫助Lynch綜合徵的診斷。後來對於結腸癌術後的患者常規做微衛星不穩定檢查，特別是II期的患者，通過微衛星不穩定檢測決定是否需要化療。近年來，隨著免疫檢測點抑制劑的使用，把MSI-H/MSI/MSS推向了風口浪尖。因為攜帶MSI-H的實體瘤(小腸癌、子宮內膜癌、結直腸癌、肺癌、胃癌等)對PD1/PD-L1效果比較好。
2018月，帕博利珠單抗（Pembrolizumab）獲FDA批准用於治療MSI-H/dMMR的實體瘤患者。這是FDA首次不依照癌種而是依照生物標誌物核批的抗腫瘤療法。同時也批准了Nivolumab（Opdivo、歐狄沃）用於治療MSI-H或者dMMR結直腸患者。
以上，是關於靶向治療的總結，篇幅有限，所以很多東西都省略了，部分藥物的靶點以及適應證等信息並不全面，在前面的表格中邱醫生只羅列了較為有代表性的部分藥物。
因為，目前很多的靶向藥覆蓋的靶點不止一個，獲批適應證也不止一個，國內外的獲批也不一樣。總的來說，很多國外原研的藥物適應證獲批是走在中國前面的。不過，我們也正在逐步追趕國外的步伐，國內也正在進行很多臨床試驗，包括外企原研藥、國內原研藥和國內仿製藥。
什麼樣的患者合適免疫治療？
來自國際及國內指南觀點（ESMO/ASCO/NCCN）
1）肺癌
小細胞肺癌 ：晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。
非小細胞肺癌：帕博利珠單抗（Pembrolizumab）用於一線治療非小細胞肺癌的PD-1抑制劑。
2）乳腺癌
三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。
3） 胃癌
無論PD-L1表達是否為陽性，Nivolumab（納武利尤單抗）用於三線胃癌。PD-L1表達為陽性，帕博利珠單抗用於三線胃癌。
4）肝癌
納武利尤單抗用於索拉菲尼耐藥後的肝癌二線免疫治療。
5）結直腸癌
帕博利珠單抗或者納武利尤單抗或者納武利尤單抗與伊匹單抗（ipilimumab）聯合使用用於氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療後出現進展的微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的轉移性結直腸癌。
6) 腎癌
腎透明細胞癌的高危患者一線選用納武利尤單抗與伊匹單抗聯合使用。
7）經典霍奇金淋巴瘤
國產的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用於復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進口的帕博利珠單抗和納武利尤單抗用於復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。
8）黑色素瘤
帕博利珠單抗用於輔助治療及晚期一線治療，這是首個用於輔助治療的腫瘤。納武利尤單抗用於輔助治療淋巴結受累或轉移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。國產特瑞普利單抗適用於既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。
（註：一線治療、二線治療、三線治療都是指晚期治療，一線治療是指根據患者病情可以首先選擇或者標準選擇的藥物、一線治療耐藥以後、再選擇二線治療，二線耐藥後再選擇三線治療）。
對PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點：
1）PD-L1表達高，PD-L1表達＞1%即可用，PD-L1表達＞50%療效更好；
2）腫瘤基因突變負荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；
3）腫瘤組織中有大量免疫細胞浸潤，也就是所謂的TIL高；
4）微衛星高度不穩定即MSI-H;
5）患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等。
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邱立新醫生簡介：
就職於復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。創辦了腫瘤科普公眾號「邱立新醫生（qiulixinyisheng）」。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或並列第一作者SCI論文40篇，累計影響 影子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫學科技進步獎三等獎、上海醫學院首屆青年學者論壇二等獎等 。