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導 讀
在CSE2019大會上，來自四川大學華西醫院內分泌代謝科的童南偉教授就「成人非妊娠相關亞臨床甲減的診治困惑」為主題，進行了精彩報告，整理如下。
常用成人非妊娠相關亞臨床甲減的診斷標準為：TSH升高，FT4正常，甲狀腺自身抗體是確定原發性甲減病因的重要指標，然而，在臨床上關於甲減的診斷存在很多困惑。
診斷困惑1：甲減病因多樣，症狀常不典型
臨床上，甲狀腺功能減退症（又叫甲減）是由於甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導致的全身代謝減低綜合徵。分為臨床甲減和亞臨床甲減。從發病原因來說，99%的甲減是原發性的，也就是甲狀腺自身病變引起的，還有1%的病變是非甲狀腺病變導致，比如中樞性甲減或繼發性甲減，消耗性甲減，甲狀腺激素抵抗綜合徵（RTH）。
診斷困惑2：臨床診斷亞臨床甲減的複雜性
當患者的症狀疑似甲減，但是甲狀腺功能不支持，該怎麼診斷呢？另外，當甲功結果支持時就一定能確診為甲減嗎？緊接著童教授以中樞性甲減和甲狀腺功能正常的病態綜合徵（SES）為例進行了講解。
1. 中樞性甲減（CeH）：由於下丘腦和垂體病變引起的TRH或者TSH產生和分泌減少所致的甲減。分為顯性CeH和輕度或隱匿的CeH。
顯性CeH是FT4降低伴TSH降低、正常或輕度升高，TSH升高與亞臨床甲減相似，可能導致誤診。輕度或者隱匿CeH患者FT4濃度還在正常範圍內。
為什麼會出現TSH升高，甲狀腺組織正常，而FT4降低的情況呢？一些中樞性甲減的患者垂體分泌的TSH結構式異常，因此其免疫學活性正常，而生物性活性異常，因此出現免疫學活性和生物性活性發生分離的現象，導致顯性CeH患者中有三分之一的人TSH正常或者輕度升高。
因此，臨床檢驗得到的TSH濃度是其免疫學活性，在一些情況下可以導致檢驗結果與實際生物性活性不一致，用於指導臨床用藥便會造成困惑。因此，在診斷時需要做一些排除診斷，如下圖。
當有很多不確定因素時，可以採用其他指標來輔助診斷中樞性甲減，童南偉教授提到TSH指數，這個指數的均值為2.7，因此可以利用這個指標去判斷TSH是升高還是降低，僅供參考。
2. 甲狀腺功能正常的病態綜合徵（SES）：又叫非甲狀腺疾病綜合徵（NITS），其並非甲狀腺本身病變，而是由於嚴重疾病、飢餓狀態導致循環甲狀腺激素水平的減低。
幾乎任何疾病都會導致SES，老年人因為有多個共病更加敏感。SES發生急促，能自發逆轉，通常發生在術後、禁食和許多急性發熱性疾病期間，以及急性心梗之後。營養不良、腎衰和心衰、肝病、未控制的糖尿病、腦血管疾病和惡性腫瘤也會導致甲功檢查異常。
TSH檢測的干擾因素
因為TSH是甲功檢測中最敏感和特異的指標，因此我們需要清楚一些檢測時可能出現的干擾因素。使用第三代免疫測定法定量分析血清TSH濃度，細胞培養的TSH活性檢測TSH生物活性，理論上，如果血清TSH濃度與TSH活性直接相關，這兩項檢測應得出可比較的結果，然而，有時候結果並不一致，血清濃度高於TSH生物活性！就是前面我們提到的TSH免疫學活性和生物性活性發生分離的現象。一些情況下，會使得臨床檢測TSH出現誤導性結果，需要引起我們關注，詳見下圖。
T4和T3的檢測也可能受到疾病等因素的影響，凡能引起血清甲狀腺素結合球蛋白（TBG）水平變化的因素均可影響TT4和TT3的測定結果。
此外，TSH的參考值會因年齡、種族、性別、碘營養狀態以及採用的試劑盒不同有差異，適合我國人群的參考值還存在分歧，童教授指出：我國的TSH的正常值上線應該高於白種人。
甲狀腺激素治療亞臨床甲減的國際專家指南
今年5月份比利時公共衛生與初級保健專業基礎實踐學術中心的專家發布了甲狀腺激素治療亞臨床甲減（SCH）的臨床實踐指南。這個指南適用於無症狀SCH患者（體檢時診斷）或者患者有非特異性症狀時，該指南基於21項RCT研究數據，得出＞65歲的SCH患者有無甲狀腺激素替代的益處和危害均無顯著性差異，＜65歲SCH成人患者有無甲狀腺激素替代的益處和危害均無顯著性差異。
但是該指南是否適用於上述人群之外的亞臨床甲減（SCH）患者尚不清楚，對於年齡小於30歲的青少年，或有嚴重症狀的患者是否適用，還需要進一步研究。同時，童教授也對入選的RCT研究中患者人群的SCH診斷提出了質疑，對於甲狀腺性亞臨床甲減的診斷需要排除其他原因引起的血清TSH增高。排除中樞性SCH，甲狀腺激素抵抗綜合徵SCH，或者同時存在兩個及兩個以上部位的SCH診斷。
甲狀腺性SCH的治療
2017年中國《成人甲狀腺功能減退症診治指南》中提到：原發性臨床甲減的治療目標是甲減症狀和體徵消失，血清TSH和TT4、FT4水平維持在正常範圍（推薦級別：A）；重度亞臨床甲減（TSH≥10mIU/L）患者，主張給予L-T4替代治療。治療的目標和方法與臨床甲減一致（推薦級別：B）；輕度亞臨床甲減（TSH＜10mIU/L，占90%）患者，如果伴甲減症狀、TPOAb陽性、血脂異常或動脈粥樣硬化性疾病，應予L-T4治療（推薦級別：C）。
2018加拿大不列顛哥倫比亞省（BC）指南提到：當TSH＞10mIU/L時，建議亞臨床甲減治療。當TSH介於參考區間上限和≤10mIU/L且伴有以下任何一項時，可以考慮治療：甲減症狀，TPO抗體升高；伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病、心衰或這些疾病的相關性危險因素；懷孕。
UpToDate，2018提到：TSH＜7mIU/L，當年齡＞65/70歲，觀察，年齡＜65/70歲，如有症狀治療，如無症狀觀察。TSH7-10mIU/L時，當年齡＞65/70歲，如有症狀時治療，無症狀觀察；年齡＜65歲，需要治療。TSH＞10mIU/L時，需要治療。
TSH監測：因為TSH變化緩慢，至少6周後監測，待TSH恢復正常，應該每年檢查一次。當L-T4治療不理想時需要查找原因，對症處理。
總結
對於甲狀腺SCH先確診後再進行管理，血清TSH和FT4是診斷原發性甲減的主要依據，表現為TSH升高伴FT4正常。注意鑑別診斷，當有臨床症狀和TSH升高時，不一定是甲狀腺性SCH，許多疾病和因素都可能干擾診斷，因此不要片面倚重。
對於甲狀腺SCH，當TSH＜參考區間上線或小於7mIU/L時，年齡＞65/70歲，觀察，年齡＜65/70歲，如有症狀治療，如無症狀觀察。TSH參考區間上限-10或者7-10mIU/L時，當年齡＞65/70歲，如有症狀時治療，無症狀觀察；年齡＜65歲，需要治療。TSH＞10mIU/L時，需要治療。