新型冠狀病毒性肺炎（新冠肺炎）流行期間該如何開展臨床研究？中國醫學論壇報·壹生平台邀請首都醫科大學北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心彭曉霞主任講解「新冠肺炎流行期間如何開展臨床研究」。旨在為臨床醫生如何在傳染病流行時期開展高質量臨床研究，產生可靠臨床研究證據提供方法學建議，助力非常時期的科學研究，彌合臨床-公共衛生之間的裂痕。
彭曉霞老師及李楠老師（北京大學第三醫院臨床流行病學研究中心）提出以下建議：（1）及時對確診病例開展病例報告與病例系列研究；（2）關注診療決策需求，及時總結經驗和規律，推動證據快速產出；（3）建好新型冠狀病毒肺炎專病隊列，開展預後研究；（4）研究醫護人員院內感染的危險因素與環節，降低院內感染風險。
那麼，傳染病流行期間，病例報告研究應如何設計？傳染病流行後，應如何進行臨床研究呢？
基礎概念
1. 指示病例（index case）
指示病例是指在一起暴發疫情中符合病例定義，最早被發現和報告的病例。指示病例是暴發調查中最重要指標之一，為追蹤疫情傳播鏈、分析疫情暴發原因、以及提出控制措施等提供最直接和最關鍵的線索和提示。
2. 病例報告（case report）
病例報告是臨床上有關單個病例或幾個病例的詳盡報告，通過對新發疾病、罕見或少見疾病、人們不熟悉的疾病或某些常見疾病的異常表現進行詳細描述與記錄，以引起醫學界的注意。通常在10例以下。而病例系列研究（case series）則是10例以上。
3. 散發（sporadic）
散發是指發病率呈歷年一般水平，病例之間在發病時間和地點上無明顯聯繫，表現為散在發生。
4. 暴發（outbreak）
暴發是指在一個局部地區或集體單位，短時間內突然發生很多症狀相同病例。
5. 流行（epidemic）
流行是指某病在某地區發病率顯著超過歷年發病水平，病例間有明顯的時間和空間關聯。
6. 大流行(pandemic)
大流行是指在短時間內跨越省界、國界甚至洲界形成世界範圍內的流行。
傳染病流行期間，病例報告研究應如何設計？
01
病例報告與病例系列研究設計的要素
02
病例報告研究類型
（1）回顧性病例報告（retrospective case report）
對新發疾病的認識需要一個過程，因此，針對早期發現並診斷的病例，回顧性病例報告是最常用的方法，該類研究只能在患者明確診斷或更往後的時間點，回顧性地收集包括診斷、治療、疾病轉歸在內的數據。這一階段的病例資料採集由於沒有預先的設計，可能存在數據測量方法不統一，每個病例可採集變量有限導致缺失數據等現象，從而影響病例報告的質量。
（2）前瞻性病例報告（prospective case report）
相對於回顧性病例報告，前瞻性病例報告指研究者在啟動臨床病例觀察前已預先完成了研究計劃，設計連續納入研究病例，制訂臨床病例報告表（Case report form, CRF），並定義每一個變量的測量標準。基於前瞻性病例資料的收集，可以定期進行統計分析，如果能完成對病例的隨訪，則可形成高質量的病例觀察隊列，為之後的預後研究奠定良好基礎。
（3）時間序列的病例報告（time series case report）
時間序列的病例報告也屬於前瞻性病例報告，特徵是要求在不同的時間點，如治療前、治療過程中與治療後對疾病相關因素或臨床結局進行多次測量。通過多次測量，來描述疾病的發展與轉歸的一般趨勢。
此外，在呈現病例報告或病例系列研究結果時，除了表1種給出的建議外，可以採用疾病時間軸（見圖1）與趨勢圖（見圖2）來準確、形象地描述疾病的發生、發展與轉歸。更重要的是，疾病時間軸有助於估計新發傳染病的傳染期（communicable period）與潛伏期（incubative period）。傳染期指病例排出病原體的整個時期，是決定其隔離期限的重要依據，可以通過密切臨床觀察與規範的病原體檢測來確定其長短；潛伏期指從暴露於病原體到發病的這段時期，在病原體尚未明確時，根據類似已知病原體的潛伏期進行推算，調查確診病例發病前相應時期內的密切接觸者，通過隨訪追蹤密切接觸者，獲得第二代發病病例，這時可計算該病原體感染的潛伏期，為確定密切接觸者的醫學觀察時間提供依據。而趨勢圖則有助於發現可能的疾病進展或結局的預測因素。
03
病例報告研究的步驟
（1）應該明確研究目的或研究假設。
在臨床觀察基礎上，使用流行病學原理，包括群體水平、科學比較、歸納或演繹推理、因果推斷等來判斷該疾病確實是一種「不尋常」的臨床表現，有一定的價值，病例報告應該有核心目標，可以是報告一種未知疾病，比方說「疑似肺炎」、「未知原因的肺炎」進行報告。也可以是報告不尋常的病因發現、報告診斷中的新發現、報告一種新的或改良的治療方法或是報告罕見病例，以增加原始文獻的積累。
（2）選擇病例或研究對象
臨床醫生豐富的臨床經驗、敏銳的洞察力與科研意識是發現「異常」的基礎。而流行病學研究中無處不及的「對比」可能是一種重要的發現「異常」的科學思維。比如說，臨床醫生髮現短指畸形胎兒的發病率明顯高出歷年同期水平，通過歸納或演繹推理髮現「異常」的疾病臨床表現。或是比較新冠肺炎患者與其它肺炎患者的臨床特徵的異同點，通過歸納或演繹推理為尋找其病原體提供最初方法。在此過程中要注意尋求多學科支持，包括流行病學、病毒學、病理學、影像學等。
（3）數據收集方法
包括回顧性病例報告（retrospective case report）、前瞻性病例報告（prospective case report）和時間序列病例報告（time series case report）。回顧性病例報告是傳染病暴發初期唯一可行的方法，其局限性是數據採集缺乏標準化。而前瞻性病例報告採用統一的CRF表，並且定義數據採集標準，有一定質控。
而時間序列病例報告，指在不同的時間點，如治療前，治療過程中與治療後對結果進行多次測量，以掌握疾病的發展與轉歸的一般趨勢。
（4）統計分析與結果報告
統計分析與結果報告中需要提及兩個概念——潛伏期估計和傳染期估計。其中，潛伏期估計是指，自病原體侵入機體到最早臨床症狀出現的這段時間，是決定對密切接觸者進行醫學觀察和檢疫的時間期限。而傳染期估計是估計病例排除病原體的整個時期，是決定傳染病病人隔離期限的重要依據。
傳染病流行後，應如何進行臨床研究呢？
01 如何進行臨床選題
首先，需要關注臨床診斷、治療實踐中的關鍵證據需求，僅對多數醫護人員存在疑惑的關鍵問題開展研究。其次，要落實研究方案前針對選題進行廣泛的溝通，避免臨床研究資源的重複投入。在證據等級可接受的前提下，重視研究效率，採用產出周期最短的方案設計類型及研究路徑。應該儘量採用臨床中的現有數據進行分析，避免額外數據收集對資源的消耗和周期的延長。如果證據需求較為緊迫時，可分階段逐步提升證據等級，從形成個案報告、共識開始，到基於真實世界數據的分析提供更高等級的證據逐步完善。
研究問題可分為 臨床問題（如 「確診新冠肺炎患者進展為危重症可以預測嗎？」）和研究問題（如下圖所示）。
02
建好新冠肺炎專病隊列，開展預後研究
在新冠肺炎暴發早期，患者臨床預後尚不清晰時，原則上不太適宜開展隨機對照試驗來評價治療效果。因此，基於臨床病例建立新冠肺炎專病隊列（回顧性或前瞻性均可）來及時總結患者預後、甚至是遠期預後都是至關重要的。基於專病隊列開展研究，可以回答：（1）確診病例的臨床特徵、臨床轉歸與總體預後；（2）傳染病的病死率及患者死亡原因分布；（3）危重症發生比例及其影響因素；（4）不同治療措施的療效比較；（5）治療方案修訂前後的效果及效益比較；（6）患病及治療對患者身心健康的遠期影響等。
在建立專病隊列時，以下幾個關鍵要素有助於降低觀察性研究的潛在偏倚風險，包括：（1）重視連續納入病例以提高病例的代表性；（2）設計臨床病例報告表（CRF）時，儘量列入具有客觀測量方法的變量，但CRF表不宜過於複雜；（3）病例轉歸及結局評價應採用統一標準，必要時，考慮採用盲法的重複評價；（4）雖然臨床工作緊張，但應儘可能採取措施以保證數據採集過程中的質量控制；（5）統計分析時，即使樣本量不大，也應描述研究對象流程圖（見圖5）；（6）研究對象不超過20例時，避免分組，避免報告各種構成比，可參考表1形式對研究對象進行詳細描述；（7）研究對象涉及分組時，需要描述基線特徵，計算兩組的事件發生率，相對危險度（RR值）及其95%置信區間；（8）在結果解釋方面，應注意因樣本量小導致的隨機誤差、研究偏倚風險及混雜效應對研究結果的客觀性產生影響，因此闡述要審慎。
專家簡介
彭曉霞
彭曉霞，醫學博士，研究員，現任首都醫科大學北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心主任。
學術任職：中國醫師協會循證醫學專業委員會常委，循證兒科學組副主任委員；中華醫學會臨床流行病學和循證醫學分會委員；北京市醫學會臨床流行病學和循證醫學分會副主任委員；北京市臨床研究質量促進中心（北京兒童醫院）主任；北京市臨床流行病學重點專業負責人。
代表性論/譯著：人民衛生出版社全國高等學校循證醫學類教材《循證醫學與臨床研究》主編；《臨床研究設計（Designing Clinical Research）》第四版主譯；北京大學醫學出版社出版的全國高等醫學院校規劃教材《臨床流行病學》主編。
主要研究方向為臨床研究方法學及兒童生長發育、兒童腫留相關臨床流行病學研究，並致力於循證實踐的研究與推廣工作。在web of knowledge可檢索到文獻110篇。