生存函數和風險函數

生存分析中的兩個關鍵工具是生存函數和風險函數。

生存函數：它是一個函數，用於給出我們有興趣知道的任何對象是否會在任何指定時間之後存活的機率。在數學上它可以由以下公式表示

其中 S(t) 是一個生存函數，其中 T 是一個連續隨機變量，是一個事件的時間。F(t) 是區間[0,∞) 上的累積分布函數。

我們也可以用風險函數來寫生存函數。假設事件尚未發生 ，風險率λ(t) 是事件在時間t發生的瞬時機率的主要值。

那麼關鍵問題是如何估計風險和/或生存函數。

Kaplan Meier的非參數估計

在非參數生存分析中，我們要估計生存函數沒有協變量，並且有刪失。如果我們沒有刪失，我們可以從經驗 CDF 開始. 這個等式簡潔地表示：

有多少人隨著時間的推移而死亡? 那麼生存函數就是：還有多少人還活著？

但是，我們無法回答一些人被時間t刪失時提出的這個問題.

雖然我們不一定知道有多少人在任意時間t倖存下來，我們知道研究中有多少人仍然處於風險之中。我們可以使用它來代替。將學習時間劃分區間, 其中每個ti是參與者的事件時間或刪失時間。假設參與者只能在觀察到的事件時間失效。假設沒有人在同一時間死去（沒有關係），我們可以查看每次有人死去的時間。我們說在那個特定時間死亡的機率是，並說在任何其他時間死亡的機率是0.

在溫和的假設下，包括參與者具有獨立且相同分布的事件時間，並且刪失和事件時間是獨立的，這給出了一個一致的估計量。上圖給出了一個簡單案例的 Kaplan Meier 估計示例。

生存分析用於各種領域

例如：

• 用於患者生存時間分析的癌症研究，
• 「事件歷史分析」的社會學，
• 在工程中用於「故障時間分析」。

在癌症研究中，典型的研究問題如下：

• 某些臨床特徵對患者生存有何影響
• 一個人能活3年的機率是多少？
• 患者組之間的生存率是否存在差異？

第1部分：生存分析簡介

本演示文稿將介紹生存分析 ，參考：

Clark, T., Bradburn, M., Love, S., & Altman, D. (2003). Survival analysis part I: Basic concepts and first analyses. 232-238. ISSN 0007-0920.

我們今天將使用的一些軟體包包括：

• lubridate

library(survival)

什麼是生存數據？

事件時間數據由不同的開始時間和結束時間組成。

癌症的例子

• 從手術到死亡的時間
• 從治療開始到進展的時間
• 從響應到復發的時間

其他領域的例子

事件發生時間數據在許多領域都很常見，包括但不限於

• 從愛滋病毒感染到愛滋病發展的時間
• 心臟病發作的時間
• 藥物濫用發生的時間
• 機器故障時間

生存分析別名

由於生存分析在許多其他領域很常見，因此也有其他名稱

• 可靠性分析
• 持續時間分析
• 事件歷史分析
• 事件發生時間分析

肺數據集

數據包含來自北中部癌症治療組的晚期肺癌患者。今天我們將用來演示方法的一些變量包括

• 時間：以天為單位的生存時間
• 狀態：刪失狀態1 =刪失，2 =失效
• 性別：男= 1女= 2

刪失類型

某個主題可能由於以下原因而被刪失：

• 後續損失
• 退出研究
• 固定學習期結束前沒有活動

具體來說，這些是刪失的示例。

分配隨訪時間

• 受刪失的主題仍會提供信息，因此必須適當地包含在分析中
• 隨訪時間的分布存在偏差，在接受檢查的患者和有事件的患者之間可能有所不同

生存數據的組成部分

對於主題ii：

• 活動時間Ti
• 刪失時間Ci
• 事件指標δi：
• 1，如果觀察到的事件（即 Ti≤CiTi≤Ci）
• 如果檢查，則為0（即 Ti>CiTi>Ci）

lung數據中提供了觀察時間和事件指示

• 時間：以天為單位的生存時間（YiYi）
• 狀態：刪失狀態1 =刪失，2 =死亡（δiδi）

在R中處理日期

數據通常帶有開始日期和結束日期，而不是預先計算的生存時間。第一步是確保將這些格式設置為R中的日期。

讓我們創建一個小的示例數據集，其中sx_date包含手術日期和last_fup_date上次隨訪日期的變量。

date_ex <-

tibble(

sx_date = c("2007-06-22", "2004-02-13", "2010-10-27"),

last_fup_date = c("2017-04-15", "2018-07-04", "2016-10-31")

)

date_ex

## # A tibble: 3 x 2

## sx_date last_fup_date

##

## 1 2007-06-22 2017-04-15

## 2 2004-02-13 2018-07-04

## 3 2010-10-27 2016-10-31

我們看到它們都是字符變量，通常都是這種情況，但是我們需要將它們格式化為日期。

格式化日期-基數R

date_ex %>%

mutate(

sx_date = as.Date(sx_date, format = "%Y-%m-%d"),

last_fup_date = as.Date(last_fup_date, format = "%Y-%m-%d")

)

## # A tibble: 3 x 2

## sx_date last_fup_date

##

## 1 2007-06-22 2017-04-15

## 2 2004-02-13 2018-07-04

## 3 2010-10-27 2016-10-31

• 請注意，R格式必須包含分隔符和符號。例如，如果您的日期格式為m / d / Y，則需要format = "%m/%d/%Y"

格式化日期-lubridate程序包

我們還可以使用該lubridate包來格式化日期。在這種情況下，請使用ymd功能

date_ex %>%

mutate(

sx_date = ymd(sx_date),

last_fup_date = ymd(last_fup_date)

)

## # A tibble: 3 x 2

## sx_date last_fup_date

##

## 1 2007-06-22 2017-04-15

## 2 2004-02-13 2018-07-04

## 3 2010-10-27 2016-10-31

• 請注意，與基本R選項不同，不需要指定分隔符

計算生存時間

現在日期已格式化，我們需要以某些單位（通常是幾個月或幾年）計算開始時間和結束時間之間的差。在base中R，用於difftime計算兩個日期之間的天數，然後使用將其轉換為數字值as.numeric。然後將除以365.25年的平均天數轉換為年。

date_ex %>%

mutate(

os_yrs =

as.numeric(

difftime(last_fup_date,

sx_date,

units = "days")) / 365.25

)

## # A tibble: 3 x 3

## sx_date last_fup_date os_yrs

##

## 1 2007-06-22 2017-04-15 9.82

## 2 2004-02-13 2018-07-04 14.4

## 3 2010-10-27 2016-10-31 6.01

計算生存時間

操作員可以%--%指定一個時間間隔，然後使用將該時間間隔轉換為經過的秒數as.duration，最後除以dyears(1)，將其轉換為年數，從而得出一年中的秒數。

## # A tibble: 3 x 3

## sx_date last_fup_date os_yrs

##

## 1 2007-06-22 2017-04-15 9.82

## 2 2004-02-13 2018-07-04 14.4

## 3 2010-10-27 2016-10-31 6.02

事件標標

對於生存數據的組成部分，我提到了事件指示器：

事件指標δiδi：

• 1，如果觀察到的事件（即 Ti≤CiTi≤Ci）
• 如果檢查，則為0（即 Ti>CiTi>Ci）

在lung數據中，我們有：

• 狀態：刪失狀態1 =刪失，2 =失效

生存函數

受試者可以存活超過指定時間的機率

S(t)=Pr(T>t)=1−F(t)S(t)=Pr(T>t)=1−F(t)

S(t)S(t)：生存函數F(t)=Pr(T≤t)F(t)=Pr(T≤t)：累積分布函數

理論上，生存函數是平滑的；在實踐中，我們以離散的時間尺度觀察事件。

生存機率

• 生存機率在某個時間，S(t)S(t)，是存活超過該時間，考慮到個體已存活剛剛在此之前，時間的條件機率。
• 可以估計為當時活著但沒有損失的隨訪患者人數除以當時的活著患者人數
• 生存機率的Kaplan-Meier估計是這些條件機率的乘積
• 在時間0，生存機率為1，即 S(t0)=1S(t0)=1

創建生存對象

Kaplan-Meier方法是估計生存時間和機率的最常用方法。這是一種非參數方法，可產生階躍函數，每次事件發生時，階躍下降。

• 創建一個生存對象。對於每個主題，將有一個條目作為生存時間，+如果主題是經過刪失的，則後面跟一個。讓我們看一下前10個觀察值：

## [1] 306 455 1010+ 210 883 1022+ 310 361 218 166

用Kaplan-Meier方法估算生存曲線

• 該survfit函數根據公式創建生存曲線。讓我們為整個同類群組生成總體生存曲線，將其分配給object f1，然後查看names該對象的：

names(f1)

## [1] "n" "time" "n.risk" "n.event" "n.censor"

## [6] "surv" "std.err" "cumhaz" "std.chaz" "start.time"

## [11] "type" "logse" "conf.int" "conf.type" "lower"

## [16] "upper" "call"

該survfit對象將用於創建生存曲線的一些關鍵組件包括：

• time，其中包含每個時間間隔的起點和終點
• surv，其中包含每個對應的生存機率 time

Kaplan-Meier圖

現在， 繪製對象 獲得Kaplan-Meier圖。

plot(survfit(Surv(time, status) ~ 1, data = lung),

• 基數R中的默認圖顯示了具有相關置信區間（虛線）的階躍函數（實線）
• 水平線代表間隔的生存時間
• 時間間隔由事件終止
• 垂直線的高度顯示累積機率的變化
• 帶有刻度線的經過刪失的觀察結果會減少間隔之間的累積生存期。

Kaplan-Meier圖

建立在上ggplot2，並可用於創建Kaplan-Meier圖。

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R語言生存分析數據分析可視化案例

左右滑動查看更多

01

02

03

04

• 默認圖 帶相關置信帶（陰影區域）的階躍函數（實線）。
• 默認情況下，顯示了被檢查患者的刻度線，在此示例中，該刻度線本身有些模糊，可以使用選項將其取消 censor = FALSE

估計xx年生存

生存分析中經常需要關注的一個數量是生存超過一定數量（xx）年的機率。

例如，要估算生存到11年的可能性

## Call: survfit(formula = Surv(time, status) ~ 1, data = lung)

##

## time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI

## 365 65 121 0.409 0.0358 0.345 0.486

我們發現本研究中11年生存的機率是41％。

同時顯示95％置信區間的相關上下限。

xx年生存率和生存曲線

11年存活率機率為在y軸上的點對應於11一年x軸的生存曲線。

Xx年生存率常常被錯誤估計

如果 使用「天真」的估計會怎樣？

228名患者中的121名到1年時死亡，因此：

-當 忽略42名患者在1年之前受到檢查的事實時， 會錯誤估計1個1個年生存率。

• 正確的估計生存機率-年為41％。

忽略刪失對xx年生存的影響

• 想像兩個研究，每個研究228個主題。每個研究中有165人死亡。一個沒有檢查（紅色線），63個病人被另一個（藍色線）檢查
• 忽略刪失會導致總體生存機率被高估，因為被刪失的受試者僅在部分隨訪時間內提供信息，然後落入風險範圍之外，從而降低了生存的累積機率

估計中位生存時間

生存分析中經常需要關注的另一個數量是平均生存時間，我們使用中位數對其進行量化。預計生存時間不會呈正態分布，因此平均值不是適當的總結。

## Call: survfit(formula = Surv(time, status) ~ 1, data = lung)

##

## n events median 0.95LCL 0.95UCL

## 228 165 310 285 363

我們看到中位生存時間為310天。還會顯示95％置信區間的上限和下限。

中位生存時間和生存曲線

中位生存時間是生存機率為0.50

中位生存率常常被錯誤估計

總結165例死亡患者的中位生存時間

## median_surv

## 1 226

• 當 忽略被檢查患者也有助於隨訪的事實時， 會得出錯誤的估計中值生存時間226天。
• 正確的中位生存時間估計是310天。

忽略刪失對中位數生存率的影響

• 忽略刪失會造成人為降低的生存曲線，因為排除了受刪失患者貢獻的隨訪時間（紫色線）
• 數據的真實生存曲線以lung藍色顯示，以進行比較

比較各組之間的生存時間

• 我們可以使用對數秩檢驗進行組間重要性檢驗
• 對數秩檢驗在整個隨訪時間內平均權衡觀察結果，是比較組間生存時間的最常用方法
• 根據研究問題，有些版本可能會更重視早期或後期的隨訪，可能更合適

我們使用 函數獲得對數秩p值。例如，我們可以根據lung數據中的性別測試是否存在生存時間差異

## Call:

##

## N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V

## sex=1 138 112 91.6 4.55 10.3

## sex=2 90 53 73.4 5.68 10.3

##

## Chisq= 10.3 on 1 degrees of freedom, p= 0.001

從survdiff對象中提取信息

從 結果中提取p值

1 - pchisq(sd$chisq, length(sd$n) - 1)

## [1] 0.001311165

返回格式化的p值

## [1] 0.001

Cox回歸模型

我們可能想量化單個變量的效應大小，或者將多個變量包括在回歸模型中以說明多個變量的效應。

Cox回歸模型是半參數模型，可用於擬合具有生存結果的單變量和多變量回歸模型。

h(t)h(t)：危險或事件發生的瞬時速率h0(t)h0(t)：基本基準危險

該模型的一些關鍵假設：

• 非信息刪失
• 比例危險

注意：也可以使用用於生存結果的參數回歸模型，但是本培訓將不涉及這些模型。

我們可以使用coxph函數擬合生存數據的回歸模型，該函數Surv在左側使用一個對象，而在右側具有用於回歸公式的標準語法R。

## Call:

##

## coef exp(coef) se(coef) z p

## sex -0.5310 0.5880 0.1672 -3.176 0.00149

##

## Likelihood ratio test=10.63 on 1 df, p=0.001111

## n= 228, number of events= 165

格式化Cox回歸結果

我們可以看到輸出的整潔版本broom：

或使用

危險比

• 來自Cox回歸模型的關注數量是危險比（HR）。HR表示在任何特定時間點兩組之間的危險比率。
• HR被解釋為感興趣事件中那些仍處於事件風險中的事件的瞬時發生率。
• 如果您有一個回歸參數ββ（來自estimate我們的列coxph），則HR = 經驗值（β）經驗值⁡（β）。
• HR <1表示死亡危險降低，而HR> 1表示死亡危險增加。
• 因此，我們的HR = 0.59意味著在任何給定時間，女性死亡的人數大約是男性的0.6倍。

第2部分：地標分析和時間相關協變量

在第1部分中，我們介紹了使用對數秩檢驗和Cox回歸來檢驗感興趣的協變量與生存結果之間的關聯。

示例：腫瘤反應

示例：從治療開始就測量總生存期，關注的是對治療的完全反應與生存之間的關聯。

• Anderson等人（JCO，1983）描述了在這種情況下，為什麼傳統方法（如對數秩檢驗或Cox回歸）偏向於響應者，並提出了劃時代的方法。
• 界標方法中的零假設是，從界標生存的過程不依賴於界標的響應狀態。

Anderson, J., Cain, K., & Gelber, R. (1983). Analysis of survival by tumor response. Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 1(11), 710-9.

其他例子

癌症研究中可能尚未關注的其他一些可能的協變量包括：

• 移植失敗
• 移植物抗宿主病
• 第二次切除
• 輔助治療
• 合規
• 不良事件

示例數據

137例骨髓移植患者的數據。變量包括：

• T1 死亡時間或最後一次隨訪時間（天）
• delta1死亡指標；1死0活
• TA 急性移植物抗宿主病的時間（以天為單位）
• deltaA急性移植物抗宿主病指標；1-發展為急性移植物抗宿主病，0-從未發展為急性移植物抗宿主病

讓我們加載數據以供整個示例使用

地標法

在BMT數據感興趣的是急性移植物抗宿主病（aGVHD）和存活之間的關聯。但是aGVHD是在移植後進行評估的，這是我們的基線，也就是後續隨訪的開始時間。

步驟1選擇地標時間

通常，aGVHD發生在移植後的前90天內，因此我們使用90天的界標。

人們對急性移植物抗宿主病（aGVHD）與生存之間的關係感興趣。但是aGVHD是在移植後進行評估的，這是我們的基線，也就是後續隨訪的開始時間。

第2步：至少跟蹤到里程碑時間之前的人群的子集

這將我們的樣本量從137減少到122。

• 所有15位被排除的患者均在90天裡程碑之前死亡

人們對急性移植物抗宿主病（aGVHD）與生存之間的關係感興趣。但是aGVHD是在移植後進行評估的，這是我們的基線，也就是後續隨訪的開始時間。

步驟3根據地標計算隨訪時間，並應用傳統方法。

使用BMT數據的Cox回歸界標示例

在Cox回歸中， 可以使用中的subset選項coxph來排除那些在標誌性時間內沒有被隨訪的患者

時間相關協變量

界標分析的替代方法是合併時間相關的協變量。這可能更適合

• 協變量的值隨時間變化
• 沒有明顯的里程碑時間

時間相關協變量數據設置

對時間相關協變量的分析R需要建立特殊的數據集。

BMT數據中沒有ID變量，這是創建特殊數據集所必需的，因此請創建一個名為的變量my_id。

將tmerge函數與event和函數一起使用tdc可創建特殊數據集。

• tmerge 為每個患者的不同協變量值創建一個具有多個時間間隔的長數據集
• event 創建新的事件指示器，以與新創建的時間間隔一致
• tdc 創建與時間相關的協變量指標，以與新創建的時間間隔一致

時間相關協變量-單例患者

要了解其作用，讓我們看一下前5名患者的數據。

## my_id T1 delta1 TA deltaA

## 1 1 2081 0 67 1

## 2 2 1602 0 1602 0

## 3 3 1496 0 1496 0

## 4 4 1462 0 70 1

## 5 5 1433 0 1433 0

這些相同患者的新數據集

## my_id T1 delta1 id tstart tstop death agvhd

## 1 1 2081 0 1 0 67 0 0

## 2 1 2081 0 1 67 2081 0 1

## 3 2 1602 0 2 0 1602 0 0

## 4 3 1496 0 3 0 1496 0 0

## 5 4 1462 0 4 0 70 0 0

## 6 4 1462 0 4 70 1462 0 1

## 7 5 1433 0 5 0 1433 0 0

時間相關協變量-Cox回歸

現在，我們可以分析這個時間依賴性協照常使用Cox回歸與coxph

摘要

我們發現，使用標誌性分析或時間依賴性協變量，急性移植物抗宿主病與死亡無顯著相關性。

通常，人們會希望使用地標分析對單個協變量進行可視化， 使用帶有時間相關協變量的Cox回歸進行單變量和多變量建模。

第3部分：競爭風險

什麼是競爭風險？

當對象在事件發生時間設置中發生多個可能的事件時

例子：

• 復發
• 因疾病死亡
• 因其他原因死亡
• 治療反應

在任何給定的研究中，所有這些（或其中一些 以及其他）可能都是可能的事件。

所以有什麼問題？

事件時間之間未觀察到的依賴性是導致需要特殊考慮的基本問題。

例如，可以想像復發的患者更有可能死亡，因此復發時間和死亡時間將不是獨立事件。

競爭風險的背景

存在多種潛在結果時的兩種分析方法：

這些方法中的每一種都可能僅闡明數據的一個重要方面，而有可能使其他方面難以理解，因此所選的方法應取決於感興趣的問題。

黑色素瘤數據示例

它包含變量：

• time 生存時間以天為單位，可能經過刪失。
• status 1例死於黑色素瘤，2例存活，3例因其他原因死亡。
• sex 1 =男性，0 =女性。
• age 年歲。
• year 操作。
• thickness 腫瘤厚度（毫米）。
• ulcer 1 =存在，0 =不存在。

黑色素瘤數據的累積發生率

在競爭風險的背景下估算累積發生率。

## Estimates and Variances:

## $est

## 1000 2000 3000 4000 5000

## 1 1 0.12745714 0.23013963 0.30962017 0.3387175 0.3387175

## 1 3 0.03426709 0.05045644 0.05811143 0.1059471 0.1059471

##

## $var

## 1000 2000 3000 4000 5000

## 1 1 0.0005481186 0.0009001172 0.0013789328 0.001690760 0.001690760

## 1 3 0.0001628354 0.0002451319 0.0002998642 0.001040155 0.001040155

繪製累積發生率-基數R

生成 默認值的基本圖。

plot(ci_fit)

繪製累積發生率

比較組之間的累積發生率

用於組間測試。

例如，Melanoma根據ulcer潰瘍的存在與否比較結果。測試結果可以在中找到Tests。

ci_ulcer[["Tests"]]

## stat pv df

## 1 26.120719 3.207240e-07 1

## 3 0.158662 6.903913e-01 1

按組繪製累積發生率

按組繪製累積發生率-手動

_請注意，_我個人發現該ggcompetingrisks功能缺少自定義功能，尤其是與相比ggsurvplot。我通常會自己做圖，首先創建cuminc擬合結果的整潔數據集，然後再繪製結果。有關底層代碼的詳細信息，請參見此演示文稿的

繪製單個事件類型

通常，只有一種類型的事件會引起人們的興趣，儘管我們仍要考慮競爭事件。在那種情況下，感興趣的事件可以單獨繪製。同樣，我首先通過創建cuminc擬合結果的整潔數據集，然後繪製結果來手動執行此操作。有關底層代碼的詳細信息，請參見此演示文稿的原始碼。

在風險表中添加數字

您可能想將風險表的數量添加到累積發生率圖中，而據我所知，沒有簡單的方法可以做到這一點。請參閱此演示文稿的原始碼中的一個示例

競爭風險回歸

兩種方法：

• 當前沒有事件的受試者中給定事件類型的瞬時發生率
• 使用Cox回歸估算

• 給定類型事件在沒有經歷過此類事件的受試者中的瞬時發生率
• 使用Fine-Gray回歸估算

黑色素瘤數據中的競爭風險回歸-子分布風險法Subdistribution

假設我們有興趣研究年齡和性別對黑色素瘤死亡的影響，而其他原因的死亡則是競爭事件。

• crr 需要指定協變量作為矩陣
• 如果 關注多個事件，則可以使用failcode選項請求其他事件的結果，默認情況下會返回failcode = 1

shr_fit

## convergence: TRUE

## coefficients:

## sex age

## 0.58840 0.01259

## standard errors:

## [1] 0.271800 0.009301

## two-sided p-values:

## sex age

## 0.03 0.18

在上一個示例中，sex和和age均被編碼為數字變量。如果存在字符變量，則必須使用model.matrix

格式化來自crr的結果

或當前crr不支持的輸出。

黑色素瘤數據中的競爭風險回歸-因果分析

刪失所有沒有引起關注的對象，在這種情況下是由於黑色素瘤死亡，並且照常使用coxph。因此，現在對因其他原因死亡的患者進行針對特定原因的風險評估方法以應對競爭風險。

第4部分：高級主題

涵蓋的內容

• 生存分析的基礎知識，包括Kaplan-Meier生存函數和Cox回歸
• 地標分析和時間相關協變量
• 競爭風險分析的累積發生率和回歸

還有什麼？

可能會出現很多零碎的東西 ：

評估比例風險

Cox比例風險回歸模型的一個假設是，在整個隨訪過程中，風險在每個時間點都是成比例的。我們如何檢查數據是否符合此假設？

使用cox.zph生存包中的功能。結果有兩點：

• 這是通過證明協變量和log（time）之間的交互作用來完成的
• 顯著的p值表示違反了比例風險假設

• 偏離零坡度線的證據表明違反了比例風險假設

print(cz)

## rho chisq p

## sex 0.1236 2.452 0.117

## age -0.0275 0.129 0.719

## GLOBAL NA 2.651 0.266

``````

plot(cz)

平滑的生存圖-生存分位數

有時可能想根據連續變量來可視化生存估計。求 生存數據的分位數。默認分位數是p = 0.5中位生存期。

• x代表事件
• o代表刪失
• 該線是根據年齡的平均存活率的平滑估計

條件生存

有時，在已經存活了一段時間的患者中產生存活率估計值很有意義。

Zabor, E., Gonen, M., Chapman, P., & Panageas, K. (2013). Dynamic prognostication using conditional survival estimates. Cancer, 119(20), 3589-3592.

條件生存估計

讓我們將生存期定為6個月

map_df(

prob_times,

~conditional_surv_est(

basekm = fit1,

t1 = 182.625,

t2 = .x)

) %>%

mutate(months = round(prob_times / 30.4)) %>%

select(months, everything()) %>%

kable()

條件生存圖

我們還可以根據不同的生存時間長度可視化條件生存數據。

所得出的曲線在我們每次進行條件調整時都有一條生存曲線。在這種情況下，第一條線是總體生存曲線，因為它是根據時間0進行調節的。

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