截至目前（4月19日），據約翰·霍普金斯大學發布的實時統計數據，全球累計新冠肺炎確診病例超過231萬例，死亡人數達16萬。迫切需要了解導致疾病COVID-19的SARS-CoV-2的發病機理。SARS-CoV-2的主要蛋白酶（ Mpro）是關鍵酶，在介導病毒複製和轉錄中起關鍵作用。
2020年4月22日，中國科學院上海藥物研究所柳紅/許葉春，上海科技大學楊海濤及中國科學院武漢病毒所張磊砢共同通訊在Science 在線發表題為」Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease「的研究論文，該研究設計併合成了兩種針對 Mpro的先導化合物（11a和11b）。兩者均表現出優異的抑制活性和有效的抗SARS-CoV-2感染活性。SARS-CoV-2Mpro與11a或11b形成復合物的X射線晶體結構均以1.5解析度測定，表明11a和11b的醛基共價鍵合到Mpro的Cys145。兩種化合物在體內均顯示出良好的PK特性，而11a的毒性也較低，表明這些化合物是有前途的候選藥物。
截止到2020年4月23日，Cell ，Nature及Science 共接收了11篇SARS-CoV-2刺突（S）蛋白，Mpro及相關復合物的結構文章（點擊閱讀）。
由於新病例的迅速增加，2019年冠狀病毒病（COVID-19）很快引起了全球關注。新型冠狀病毒感染被認為是從動物傳播的，病原體被鑑定為SARS-CoV-2。到2020年1月，懷疑最初受感染的患者是通過人與人之間的傳播感染了該病毒。自2020年1月以來，該病毒已迅速傳播到中國大部分地區和其他國家。截至目前（4月19日），據約翰·霍普金斯大學發布的實時統計數據，全球累計新冠肺炎確診病例超過231萬例，死亡人數達16萬。其中美國確診病例高達74萬例，死亡人數近4萬，疫情最嚴重的紐約州確診病例近25萬。
SARS-CoV-2屬於冠狀病毒科和beta冠狀病毒屬，是已知感染人類的第七種冠狀病毒。冠狀病毒是有包膜的正義單鏈RNA病毒。人類冠狀病毒包括與輕度季節性疾病有關的229E，NL63，OC43和HKU1，以及與過去爆發的嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）和中東呼吸綜合徵（MERS）有關的病毒。遺傳分析表明，蝙蝠是冠狀病毒的天然宿主，而其他動物是SARS-CoV-2出現時的潛在中間宿主。
SARS-CoV-2 的基因組大小為30kb，編碼蛋白酶和RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）以及幾種結構蛋白。SARS-CoV-2病毒體由結合到RNA基因組的核衣殼（N）蛋白和由膜（M）和包膜（E）蛋白組成的包膜，包被三聚體刺突（S）蛋白【S蛋白形成三聚體復合物，其可以按功能分類為兩個不同的亞基S1和S2，它們被蛋白酶切割位點分開。S1亞基包含受體結合結構域（RBD），該結構域與宿主細胞受體蛋白相互作用以觸發膜融合】。 S蛋白與2型肺細胞和腸上皮細胞質膜上的ACE2結合。結合後，S蛋白被宿主膜絲氨酸蛋白酶TMPRSS2裂解，促進病毒進入。
該病毒感染進入宿主細胞後，在宿主細胞的幫助下，其遺傳物質RNA首先翻譯表達出兩條多聚蛋白前體（pp1a和pp1ab），多聚蛋白前體在3CL蛋白酶和木瓜樣蛋白酶的作用下發生分子內的切割產生多個非結構蛋白，由於3CL蛋白酶至少負責11個位點的切割，故又稱之為主蛋白酶（main protease，Mᵖʳᵒ）。多聚蛋白前體產生的非結構蛋白參與了病毒亞基因RNA和四個結構蛋白（E蛋白、M蛋白、S蛋白和N蛋白）的產生，進而完成子代病毒的繁衍與釋放。由於主蛋白酶在病毒的生命周期中起到了至關重要的作用，且人體內沒有同源蛋白，故主蛋白酶是一個抗病毒藥物研發的理想靶點。
該研究設計併合成了兩種針對 Mpro的先導化合物（11a和11b）。 兩者均表現出優異的抑制活性和有效的抗SARS-CoV-2感染活性。SARS-CoV-2 Mpro與11a或11b形成復合物的X射線晶體結構均以1.5解析度測定，表明11a和11b的醛基共價鍵合到Mpro的Cys145。 兩種化合物在體內均顯示出良好的PK特性，而11a的毒性也較低，表明這些化合物是有前途的候選藥物。
參考消息：
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/21/science.abb4489