TDF為育齡期婦女抗病毒治療的優先選擇

作者｜陸軍軍醫大學西南醫院 西南大學附屬公衛醫院 王宇明

2016年，世界衛生組織（WHO）提出「到2030年消除病毒性肝炎這一嚴重公共衛生威脅」的目標，這對作為B肝大國的我國來說，是一項嚴峻挑戰。欲實現這一目標，除了積極管理當前已有的存量患者外，減少新發B型肝炎病毒（HBV）感染也是不容忽視的方面。母嬰傳播是我國慢性HBV感染的主要原因，據一項基於全國人口的橫斷面調查，我國育齡女性的HBV表面抗原（HBsAg）陽性率高達6%，而如果不採取任何措施，HBV陽性母親所生新生兒70%~90%會感染HBV。即使採用疫苗+B型肝炎免疫球蛋白（HBIg）的常規方法，母嬰傳播仍然高達8%~20%。因此，加強育齡期患者的管理，減少母嬰傳播，是減少HBV新發感染的重要方面。對於育齡期女性HBV感染的治療，富馬酸替諾福韋酯（TDF）是當前國內外指南一致推薦的優選核苷（酸）類似物（NA），以下介紹了指南對育齡期HBV感染患者應用TDF的推薦及相應的循證研究數據，希望能對讀者的臨床實踐有所助益。

依指南

國內外指南一致推薦育齡期女性應用TDF治療，且不影響母乳喂養

中華醫學會肝病學分會制定的《感染B型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識》強調，育齡期女性無論是HBV攜帶者，還是慢性B型肝炎（CHB）患者，甚至代償期肝硬化，均可以正常妊娠，科學、規範管理是關鍵。對感染HBV的育齡期女性妊娠前、妊娠期及產後進行規範管理，可實現HBV母嬰「零」傳播。

首先，對於育齡期及準備妊娠女性，均應篩查HBsAg，如陽性則需進一步檢測HBV DNA。對具有抗病毒治療適應證的患者，需進行抗病毒治療。TDF是國內外一致推薦用於育齡期HBV感染者的首選藥物，各指南對其推薦如下。

2019年版中國CHB防治指南

1．對於妊娠前不適合應用聚乙二醇干擾素-α（Peg-IFN-α）或治療失敗者，可採用 TDF 抗病毒治療。

2．對於妊娠期間首次診斷CHB的患者，其治療適應證同普通CHB患者，可使用TDF進行抗病毒治療。

3．抗病毒治療期間意外妊娠的患者，若正在服用TDF，建議繼續妊娠；若正在服用恩替卡韋（ETV），可不終止妊娠，建議更換為TDF繼續治療；若正在接受干擾素-α治療，建議向孕婦和家屬充分告知風險，由其決定是否繼續妊娠，若決定繼續妊娠則要換用TDF 治療。

4．血清HBV DNA高水平是母嬰傳播的高危因素，妊娠中後期如果HBV DNA定量＞2×10⁵IU/ml，建議在與患者充分溝通及知情同意的基礎上，於妊娠第24～28周開始抗病毒治療，應用TDF或替比夫定（TBV）。

5．應用TDF治療時，母乳喂養不是禁忌證。

2017年EASL CHB管理指南

1．對於伴有進展性肝纖維化或肝硬化的CHB妊娠婦女，建議使用TDF治療（循證等級Ⅱ-2，推薦等級1）。

2．對於已經接受NA治療的孕婦，TDF治療者應繼續使用TDF，而ETV或其他NA治療者則應轉換為TDF治療（循證等級Ⅱ-2，推薦等級1）。

3．在所有HBV DNA水平高載量（＞200 000 IU/ml）或HBsAg水平＞4 log₁₀IU/ml的妊娠患者中，應從妊娠的第24~28周開始應用TDF進行抗病毒預防，並持續至分娩後12周（循證等級Ⅰ，推薦等級1）。

4．未經治療的HBsAg陽性患者或接受了以TDF為基礎的治療方案進行治療或預防的患者，母乳喂養均不禁忌（循證等級Ⅲ，推薦等級2）。

2018年AASLD指南：CHB的預防、診斷和治療

1．推薦HBsAg陽性且HBV DNA>200 000 IU/ml的孕婦接受抗病毒治療（拉米夫定、TBV或TDF），以降低圍產期傳播HBV的風險。

2．替諾福韋艾拉酚胺（TAF）在孕婦中的使用情況未進行過研究，抗逆轉錄病毒臨床註冊系統中亦缺乏孕婦使用的安全性數據。因此，孕婦應用TAF缺乏數據支持。

看證據

充足的循證醫學證據證實TDF在育齡期患者中應用的有效性與安全性

眾所周知，妊娠期女性的用藥需極其謹慎，其直接關係到下一代的身心健康，而由於妊娠期婦女的生理、藥理特殊性，及胎兒在整個孕期中對藥物的敏感性，妊娠期用藥安全性非常重要。對於這一時期女性HBV感染者的用藥，應用結論比較肯定的藥物，避免應用新藥是領域內專家學者的共識。

國內外指南之所以一致推薦TDF作為育齡期CHB患者的首選用藥，直接的原因就是長期以來，研究者積累了大量TDF妊娠安全性及母嬰阻斷的直接證據，為臨床實踐提供了充足的證據支持。截至目前，臨床已經累積了5803例妊娠女性暴露於TDF的數據，有力地證實了TDF妊娠期應用的有效性與安全性。

TDF可快速降低妊娠婦女HBV DNA載量及HBV母嬰傳播率

2015年我國台灣研究者開展的一項前瞻性多中心研究納入118例HBsAg和HBeAg陽性孕婦（HBV DNA≥7.5 log₁₀IU/ml），分為TDF治療組（n=62，於孕30~32周至產後1個月接受TDF治療）和對照組（n=56，未使用治療藥物）。研究結果顯示，TDF可快速降低HBV DNA，分娩時TDF組患者的HBV DNA水平明顯低於對照組（P<0.0001）；在研究的主要終點方面，TDF治療可顯著降低嬰兒出生後6個月的HBsAg陽性率（1.54%對10.71%，P=0.0481）。此外，研究還提示，TDF治療可改善妊娠期間或產後早期母體丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平，與對照組相比，TDF組ALT水平高於正常上限2倍≥3個月的發生率較低（3.23%對14.29%，P=0.0455）、產後ALT升高的程度更小（P=0.007）、產後2個月時ALT超過正常上限5倍的發生率更低（1.64%對14.29%，P=0.0135）^[1]。

另一項在伴有HBV DNA高載量（＞200 000 IU/ml）的HBV e抗原（HBeAg）陽性孕婦（n=200）中進行的隨機對照研究顯示，在孕30~32周至產後4周給予TDF治療較安慰劑可顯著降低新生兒HBV感染率（0 對7%，P=0.01），同時兩組的安全性數據相似^[2]。

TDF治療對於母體及新生兒的安全性均良好

正如前文所述，對於育齡期婦女，尤其是妊娠患者，藥物對於母體及胎兒的安全性尤為重要。2017年發表的一項系統性回顧分析通過搜索PubMed、EMBASE和Cochrane資料庫，共納入10項臨床研究、733例妊娠期CHB患者，比較了孕中晚期女性應用TDF與對照組的母嬰傳播率和母親、胎兒的安全性。研究結果顯示，TDF在顯著降低新生兒HBsAg陽性率77%的同時，不增加其他安全性事件風險，兩組在肌酸肌酶（CK）升高率、血肌酐（Cr）升高率、ALT反跳率、剖宮產率和產後出血率方面均相似^[3]。

美國妊娠登記研究則證實了TDF在胎兒致畸方面的安全性，這一研究旨在評估各類抗病毒藥物對於胎兒潛在致畸風險的影響，研究者從1989年1月1日起更新至2019年7月31日，每年納入全球範圍1300~1700例，涉及服用52種品牌抗病毒藥物的孕婦，登記並分析妊娠結果和胎兒出生缺陷率。截止2019年7月31日，研究共登記了5735例應用TDF的患者案例，分析結果顯示，孕早（2.4%）、中/晚期（2.4%）暴露於TDF的出生缺陷率與正常人群（2.72%）相似。同為替諾福韋的前體藥，TAF在妊娠人群中的數據在不斷累積，從2019年美國妊娠登記研究更新的數據看，TAF在妊娠早期已積累了一定的病例數（233例），但是出生缺陷率較前有上升趨勢，當前更新的數據為5.2%；而在妊娠中晚期，病例數仍不足100例。因此，總的來說，TAF在妊娠人群中的應用仍需進一步的研究數據支持。

另有研究觀察了TDF對兒童生長發育的影響，我國台灣一項長達5年的隨訪研究（n=98）顯示，慢B肝孕婦孕後期（孕30~32周至產後1個月）使用TDF，對所生兒童的生長發育（骨密度等）和骨代謝指標（包括血鈣、血磷、血清骨特異性鹼性磷酸酶等）無明顯影響^[4]。

此外，對於服用TDF對母乳喂養的影響，目前指南已逐步認可TDF對母乳喂養的安全性，歐美及我國的最新指南均認為應用TDF治療不影響母乳喂養。有報道顯示，TDF治療婦女乳汁中有一定濃度的TDF，但口服生物利用度有限，嬰幼兒的血漿樣本中未檢測到TDF，提示TDF治療對於母乳喂養的安全性^[5]。

隨著我國生育政策變化，「全面二孩」政策實施帶來的生育高峰凸顯了對HBV感染育齡期女性管理的重要性。在規範篩查的基礎上，應用治療效果及安全性肯定的藥物是這一特殊人群CHB防治的關鍵。TDF作為高效、低耐藥NA的代表藥物之一，是國內外指南一致推薦的一線抗病毒藥物。而對於育齡期女性患者，TDF基於其豐富的臨床循證依據，在快速降低HBV DNA載量及HBV母嬰傳播率的同時，對母體和胎兒具有良好的安全性，成為指南推薦的首選治療藥物。