紀立農教授：糖尿病精準治療的現況和展望 | CDS2019

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導讀：中華醫學會糖尿病學分會第二十三次全國學術會議（CDS2019）於廈門隆重舉行，在本次大會上，北京大學人民醫院的紀立農教授以 「糖尿病精準治療的現況和展望」為主題進行了精彩報告，小編整理如下。

糖尿病是一種以高血糖為共同特徵的疾病群，高血糖成因有高度的異質性，採用分型的方法描述異質性，將糖尿病分為同質性更強的亞型可以為進一步明確異質性的根本原因，為尋找根治糖尿病的方法鑑定基礎。

紀立農教授指出，不同亞型的糖尿病高血糖的自然病程不同，臨床治療的策略也不同，不同亞型的糖尿病併發症的自然病程不同，臨床治療的策略也不同。

糖尿病分型的變遷

我們對糖尿病的認知是逐步增加的，關於糖尿病的分型也有一個演變過程。

1936年Himsworth根據患者對胰島素治療反應性將糖尿病患者分為胰島素抵抗者（Ⅰ）及敏感者（Ⅱ）。

1959年 Yalow檢測到游離胰島素，從此糖尿病被分為胰島素依賴型糖尿病（IDDM）和非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）兩大類。

1997WHO/ADA正式將糖尿病分型定義為1型、2型、GDM及特殊類型糖尿病。

當前糖尿病分型系統的臨床和科學價值

目前我們採納的糖尿病分型法（WHO/ADA）中1型糖尿病（有免疫介導性和特發性）占比大約＜5%，而95%的患者屬於2型糖尿病，此外有1%-2%為其他特殊類型糖尿病。這些特殊類型糖尿病有胰島β細胞功能遺傳性缺陷的、胰島素作用遺傳性缺陷者、胰腺外分泌疾病和一些內分泌疾病導致的高血糖，對於特殊類型糖尿病需要根據臨床表型來篩查糖尿病致病基因突變並選擇藥物。

當前糖尿病分型系統未能滿足的臨床需求

紀立農教授指出，按照疾病單一特徵（高血糖）發生的原因分型，對臨床特徵僅為高血糖的糖尿病亞型的病因學研究和治療策略研究有重要價值，可以預防微血管病變。

新的亞型增加的速度慢，影響到相應的病理生理學研究、精準治療策略研究和實施，不能滿足臨床精確控糖的需求。

當前的分型系統沒有按照糖尿病進行分型，對高血糖之外的病理生理異常及其成因的病因學研究和治療策略研究幫助不大，不能預防大血管病變。因此，不能改善大多數2型糖尿病患者的臨床結局。目前，僅有少數患者可以得到精準降糖治療，比如HNF-1a突變引起的血糖異常，屬於胰島素分泌缺陷型，需要採用小劑量促泌劑治療；GCK突變屬於葡萄糖感應缺陷，不需要治療，因為其對降糖藥物無反應；KCNJ11突變屬於K-ATP通道缺陷，採用高劑量磺脲類治療；PPARγ/LMNA屬於異位脂肪聚集，採用胰島素增敏劑治療。MODY3基因突變導致高血糖對磺脲類藥物更加敏感，是該類患者的一線用藥。

中國50萬人隊列研究顯示，糖尿病會增加大血管病變和腎病相關的死亡風險。而多項大型降糖藥臨床研究，缺乏強化控糖顯著降低腎臟結局風險的證據。目前的糖尿病藥物治療路徑中將二甲雙胍及強化生活方式（包括體重管理及運動）作為一線治療選擇，如果糖化血紅蛋白不達標，則進一步調整治療方案，也就是採取的是血糖為中心+馬後炮式的治療策略。我們如何能根據患者的具體情況做到精準化治療呢？

建立新的糖尿病分型的嘗試

ANDIS研究通過人工智慧糖尿病聚類分析，根據不同的指標將新診糖尿病患者分為5個亞型。相關指標有：GAD65抗體水平，診斷時的HbA1c、BMI和年齡，C肽水平，基於HOMA-IR計算的胰島素敏感性，基於HOMA-B計算的胰島β細胞功能，詳細分類見圖1，糖尿病亞型的臨床表型特徵見圖2。

圖1 ANDIS研究中糖尿病5個亞型分類

圖2 糖尿病亞型的臨床表型特徵

這種新的糖尿病分型不僅僅關注高血糖，還關注患者體重、年齡、抗體陽性情況以及胰島素分泌和胰島素敏感性多個指標，利用人工智慧將糖尿病進行聚類分析，最終分為五個亞型，其中前三個亞型屬於重型糖尿病，後兩種亞型為輕型糖尿病。第一種SAID型為GAD抗體陽性者，後四種均為抗體陰性。每一種類型的糖尿病其血糖（HbA1c）水平有不同的變化。其中自身免疫型和嚴重胰島素缺乏型的血糖波動較大（圖3）。

註：cluster1（嚴重自身免疫性糖尿病）、cluster2（嚴重胰島素缺乏型糖尿病）、cluster3（嚴重胰島素抵抗型糖尿病）、cluster4（輕度肥胖相關型糖尿病）、cluster5（輕度年齡相關型糖尿病）

圖3 不同糖尿病亞型在隨訪中的HbA1c變化

另外，從血糖控制難易程度來說，自身免疫型和嚴重胰島素缺乏型最難控制，增齡型的高血糖是相對容易控制的。

A：需要胰島素治療患者的累計發生率，B：達到血糖控制達標患者的累計發生率

圖4 不同糖尿病亞型血糖控制的難易程度

此外，研究者進行了一些藥物試驗，來觀察不同組別的患者對不同的降糖藥的反應，這有助於指導患者的用藥，因此，這種新的分型有助於我們進行精準化治療。先分層再治療，就是一種以結局驅動的精準治療的臨床研究。

總結

不同的組併發症風險不同，治療方案也不同，見表1。

表1 新的糖尿病分型相關特徵