解立新教授：重症肺炎免疫狀態與靶向治療——糖皮質激素

2019年7月4-6日，第五屆中國教育協會感染病專業委員會（IDSC）學術大會於大連國際會議中心召開，解放軍總醫院第一醫學中心劉又寧教授擔任大會主席。在本次大會上， 解放軍總醫院解立新教授就重症肺炎免疫狀態與靶向治療進行了報告。

在重症肺炎發生過程中，機體處於一個複雜的免疫失衡狀態，包括免疫抑制和免疫過度，在老年患者中還可能出現免疫衰老、免疫麻痹等問題。本次主要聚焦於重症肺炎糖皮質激素應用問題。

糖皮質激素在重症肺炎治療中的應用——支持or質疑

首先請看一個病例。31歲女性，產後10天，高熱（＞39℃）8天，因重症肺炎、低氧血症急診入院。入院時患者白介素（IL）-6、降鈣素原（PCT）、肌鈣蛋白T等炎症指標升高，淋巴細胞計數和HLA-DR正常。血培養提示金黃色葡萄球菌感染。患者呈現典型菌血症、重症肺炎表現，並出現感染中毒性休克早期表現。除繼續給予抗生素治療外，入院第1日和第2日分別靜脈給予甲潑尼龍80 mg和40 mg，第3日和第4日給予氫化可的松100 mg/d，患者體溫恢復正常。這就是在免疫過度炎性反應下應用糖皮質激素進行免疫抑制治療的例子。

下面是兩個自相矛盾的結果：

2006年一項針對重症SARS患者的研究，平均給予甲潑尼龍133.5 mg、5天，結果顯示，應用糖皮質激素能顯著降低病死率，且未顯著增加併發症風險，表明糖皮質激素應用可以降低病死率。

而2016年一項針對重症H7N9肺炎患者的研究則顯示，應用高劑量（＞150 mg/d）甲潑尼龍或等量激素的患者30天和60天病死率顯著升高，且體內病毒攜帶時間明顯延長，說明糖皮質激素應用反而提高病死率。

為什麼會出現截然相反的結果？我們應該從糖皮質激素的藥物作用機制和人體宿主免疫狀態去尋找答案

糖皮質激素治療重症感染的作用機制——尚未完全闡明

儘管糖皮質激素在臨床上應用相對普遍，但其在重症感染治療中的作用機制尚未完全闡明。

眾所周知，腎上腺糖皮質激素是由腎上腺合成的含21個碳原子的甾體，屬於類固醇激素。正常人每天分泌15~25 mg糖皮質激素。生理劑量的糖皮質激素對糖、蛋白質、脂肪代謝的調控是必需的，也有調節鉀、鈉和水代謝的作用，對維持機體內外環境的平衡是必需的。藥理劑量的糖皮質激素（潑尼松＞5 mg/d）主要有抗炎、免疫抑制和抗休克等作用。

近年來，關於糖皮質激素治療重症感染的研究陰性結果較多，解立新教授認為，其原因可能在於沒有全面理解糖皮質激素的作用機制。糖皮質激素對炎症細胞和結構細胞具有全方位的抑制作用，一方面抑制炎症細胞釋放炎症因子，另一方面有利於維持結構細胞的穩定性。

重症肺炎的免疫反應——機體對炎症的反應

重症流感之所以會引起死亡，與個體易感性導致機體免疫失衡有關，而個體易感性就是免疫治療的靶點。人體存在適應性免疫和宿主免疫，在感染早期（幾小時到1周）主要是宿主免疫。宿主免疫無法識別感染和非感染，也無法識別是哪類病原體。

感染後，機體會啟動炎症反應，例如肺炎時肺泡巨噬細胞會吞噬病原體，釋放炎性因子，使毛細血管通透性增加，讓血液中的炎性細胞進入肺泡腔吞噬、消滅病原體。如果感染持續，毛細血管通透性進一步升高，血液中的紅細胞等其他細胞進入肺泡腔，肺泡出現實變。這就是重症肺炎發生的過程。如果機體處於免疫平衡狀態，病原體被「消滅」，毛細血管屏障重新建立，則肺炎逐漸痊癒。如果機體處於免疫失衡狀態，炎症反應進一步被放大，毛細血管屏障被破壞，血液中大量有形成分進入肺泡腔，肺實變加重，炎性因子進一步釋放，引起肺外炎症反應，造成多臟器衰竭，最終導致患者死亡。

因此，肺炎的早期表現是人體生理性的保護現象，但反應過度就是病理現象。在免疫功能正常情況下，病毒性肺炎早期引起死亡往往是過度免疫反應所致。機體抗炎反應啟動較促炎反應略晚，如果二者達到平衡，則患者生存。如前所述，促炎反應在早期是機體的保護性行為，但過度反應時會引起持續炎症反應，導致機體代謝功能異常，引起免疫耗竭，導致患者死亡。當抗炎反應啟動，引起適應性免疫抑制，進而形成以免疫抑制為主的過程，繼發二重、三重感染，也會導致死亡。

雖然在重症感染治療中抗菌藥的應用非常重要，但如果患者處於持續的免疫抑制狀態，則抗菌藥難以發揮作用。研究表明，如果機體的促炎反應和抗炎反應均持續激活，機體處於高炎症反應狀態，則死亡率顯著升高。

研究顯示，在過度炎症反應狀態時，IL-6、IL-8、IL-1、TNF-α等細胞因子（促炎因子）上調，在免疫抑制狀態時，IL-10（抗炎因子）上調。

一項評估炎症細胞因子與社區獲得性肺炎（CAP）相關性的研究顯示，生存組IL-6水平顯著低於死亡組，IL-10水平也低於死亡組。2007年發表的一項研究表明，對於重症CAP患者，IL-6和IL-10持續升高，死亡風險顯著增加[危險比（HR）為20.52]。

院內獲得性肺炎（HAP）應用激素治療效果往往不佳，或與住院患者多處於以免疫抑制狀態為主有關。有研究顯示，CAP死亡組患者促炎因子TNF-α和抗炎因子IL-10均持續升高，我們的研究發現HAP患者死亡組和生存組早期TNF-α水平相當，但後期死亡組TNF-α顯著下降；而IL-10水平死亡組早期逐漸升高，後期則呈下降趨勢，可能與死亡組患者出現免疫耗竭有關。因此，對於以免疫抑制為主的住院患者，應用激素治療就是「火上澆油」。

糖皮質激素治療重症肺炎的一些研究證據

那麼，TNF-α/IL-10的動態變化是否在一定程度上是反映免疫過度/免疫受損的重要指標？過度炎症反應是否是激素應用的靶點？

對於激素治療，當前指南主要推薦用於液體治療無效的膿毒症休克患者。關於激素用法用量，相關研究很少。研究顯示，重症CAP患者應用低劑量甲潑尼龍（0.5~2.5 mg/kd/d）7天，合併感染中毒性休克患者能夠獲益。

另一項發表於《美國醫學會雜誌》（JAMA）的研究顯示，對於早期（72小時內）治療失敗的重症CAP患者（CRP＞150 mg/L），應用激素（甲潑尼龍每12h 0.5 mg/kg，5天）效果不佳，而對於晚期（72~120小時）治療失敗患者，應用激素能夠為患者帶來益處。此外，研究者發現，激素治療效果好的患者，CRP高於正常值10倍以上，提示患者處於高度炎症反應狀態。因此，該研究結果提示，合併有初始高炎性反應的重症CAP患者應用甲潑尼龍能夠降低治療失敗風險。

另一項評估小劑量激素安全性和有效性的研究顯示，應用30 mg/d甲潑尼龍7天，不能降低CAP患者病死率，但可以降低ARDS風險，可能會縮短住ICU及住院時間、靜脈抗生素應用時間，更有利於患者病情穩定。與對照組相比，小劑量激素沒有明顯增加不良反應風險。因此，短期小劑量應用糖皮質激素會降低繼發ARDS風險，縮短病程，沒有增加不良反應的證據。

激素免疫靶向治療時機——目前尚無答案

關於激素免疫靶向治療的時機，目前尚無定論。依據現有證據，發病早期（＜7天？），存在高炎性反應（IL-6、TNF-α、CRP、IL-10），病情明顯進展，出現多器官功能障礙綜合徵（MODS）和（或）感染性休克表現，抗原提呈能力（HLA-DR）正常，尚未出現明顯的免疫受損（T淋巴細胞亞群尤其是CD4沒有出現大量凋亡、活性明顯下降），淋巴細胞絕對數基本正常的患者，可能適宜應用糖皮質激素。但關於糖皮質激素應用靶點仍無明確證據。

小結

對於重症肺炎，儘管抗菌藥仍然是非常重要的治療手段，但找到免疫失衡治療的靶點，進行靶向治療是未來趨勢。動態監測重症感染免疫失衡變化有一定規律可循，IL-6、TNF-α、IL-10動態變化能夠反映宿主免疫變化，HLA-DR能夠反映宿主免疫向靶向免疫信使傳導的能力，T淋巴細胞和B淋巴細胞絕對值尤其是T淋巴細胞亞群功能的變化能夠反映靶向免疫。通過動態監測免疫功能變化能夠在一定程度上指導免疫調節藥物例如糖皮質激素、IL-7、胸腺素α-1等的靶向作用。如何精確監測免疫失衡、闡明其機制、研發精確調控的免疫調節藥物雖然曙光在前，仍是任重道遠。

（本文由李妍整理，解立新教授審閱）