2019年諾貝爾生理學或醫學獎授予William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授，，以表彰這三位科學家在細胞低氧感知與適應研究上所做出的突出貢獻。
眾所周知，絕大多數的動物都離不開氧氣。然而氧氣的供應需要在一定的水平，不可多也不可少。在生物的進化過程中，發展了一系列調控機制來控制氧氣的平衡。如當人體中長期處在低氧環境中時，腎臟就會合成EPO激素，進而製造更多的紅細胞，以此來應對低氧問題。研究發現，低氧誘導因子1（HIF-1）轉錄因子能夠結合EPO基因啟動子上的低氧應答元件，進而調控EPO的水平。在富氧環境下，氧原子在雙加氧酶作用下和脯氨酸的一個氫原子結合，形成羥基化，進而被泛素化進行降解。當長期低氧時，細胞內氧含量也會下降，於是HIF-1α無法發生羥基化，也就不會被泛素化，故能調控EPO基因的表達，應對低氧的工作狀態。（如下圖）。
生物體感知氧氣的通路示意圖
綜述所述，動物細胞感知氧氣的分子機制主要建立在HIF-1轉錄因子的羥基化及後續的泛素化進而降解得到平衡氧氣的濃度。然而，在植物中，如遭水淹沒導致氧氣含量的下降，進而調控基因轉錄，從而促進無氧代謝，最終維持底物水平ATP的生產。那麼其感應低氧濃度的機制又是如何呢？
2011年11月，Nature雜誌在線背靠背發表了兩篇論文，揭示了植物感應氧的分子機制-N末端規則途徑（N-end rule pathway）。它們分別是：
1. 來自英國諾丁漢大學Michael J. Holdsworth課題組題為「Homeostatic response to hypoxia is regulated by theN-end rule pathway in plants」的研究論文。
2. 來自德國馬普研究所 Joost T. van Dongen課題組題為「Oxygen sensing in plants is mediated by an N-endrule pathway for protein destabilization」的研究論文。
N末端規則途徑最是導致蛋白水解的一系列生化反應，因為它取決於蛋白質或肽中暴露的N末端胺基酸殘基。在這兩篇論文中都發現了擬南芥乙烯響應因子VII類（ERF-VII）轉錄因子及N端規則途徑組分是作為植物氧氣感應機制發揮功能。研究發現，大多數ERF-VII轉錄因子在倒數第二個位置（MCGGAI）具有一個由半胱氨酸殘基的N末端結構域。該胺基酸序列提供了被特定的氨肽酶識別的分子標記，以去除初始的甲硫氨酸，從而使半胱氨酸暴露為N末端殘基。半胱氨酸可以被植物半胱氨酸氧化酶（PCO）氧化，使用氧氣作為共底物以生成亞磺酸加合物。該部分繼而用作精氨酸轉移酶的底物生成精氨酸。PROTEOLYSIS（PRT）蛋白可識別暴露的N末端精氨酸的存在，該蛋白是單亞基E3泛素連接酶，可將泛素單元添加到近端賴氨酸殘基上。一旦多泛素化，ERF-VII蛋白就可以通過26S蛋白酶體降解（如下圖）。因此，這種機制提供了一種誘導細胞中依賴氧的分子反應的有效方法：氧利用率的降低會阻止Cys2殘基的氧化，從而導致ERF-VII在細胞核中積累。即有氧情況下ERF-VII轉錄因子會降解，而無氧的情況下ERF-VII在細胞核中積累，調控植物無氧響應。
植物中N-end rule pathway（Annu. Rev. Plant Biol. 2015. 66:345–67）
此外，兩篇文章中還發現乙烯響應因子RAP2.12定位在細胞膜上。在低氧條件下，質膜定位的轉錄因子RAP2.12從質膜釋放，由於細胞中的低氧濃度，其降解受到抑制。因此，轉錄因子積聚在細胞核中，並同時誘導參與厭氧代謝的基因和減弱RAP2.12活性的基因。此外，之後的研究表明，線粒體電子傳輸鏈的抑制會導致瞬時活性氧（ROS）積累，該信號通過有絲分裂原激活的蛋白激酶MPK3，MPK4和MPK6轉導作為信號，從而激活參與ROS清除的基因。另外，由缺氧引起的光合活性的抑制產生未知的信號，該信號誘導涉及維持質膜完整性的基因（如下圖）。
植物細胞對低氧的響應機制（Annu. Rev. Plant Biol. 2015. 66:345–67）
綜上所述，植物普遍存在著依賴於氧氣的轉錄因子的重新定位，該轉錄因子充當厭氧反應從膜系統進入細胞核的主要調控因子。而之前研究表明，在粟酒裂殖酵母中，轉錄因子Sre1以間接氧依賴性方式被切割，從而將活性的N末端片段釋放到細胞核中。而在擬南芥中，RAP2.12位於質膜，在該處與醯基輔酶A結合蛋白（ACBP）相互作用。低氧條件通過未知機制觸發其釋放。
因此，儘管通過不同的機制，真核生物之間也存在著氧依賴性低氧主調節劑的不穩定現象：在酵母中，Sre1被蛋白酶Ofd1降解，該酶的活性直接受到氧結合的刺激。在植物中，植物半胱氨酸氧化酶（PCO）通過氧化N端半胱氨酸為蛋白質降解製備RAP2.12。而在動物中，HIF-1α轉錄因子在存在氧的情況下被脯氨醯脫氫酶（PHD）羥化在脯氨酸殘基上，而脯氨酸脫氫酶（PHD）是一種通過蛋白酶體引發HIF降解的修飾。因此真核生物中，感應氧氣的機制具有一定的保守型，也體現該途徑在生命過程中的重要性！
真核生物中感應氧的分子機制（Annu. Rev. Plant Biol. 2015. 66:345–67）