做創新藥有多「燒錢」？
作者 | 劉欽文
編輯丨李白玉
來源 | 野馬財經
醫藥IPO正在復甦。
據Wind數據顯示，2023年二季度A股、港股、美股三地醫藥健康板塊IPO數量環比一季度上升至22家，首日破發率、期末破發率分別降至27.27%、45.45%，醫藥健康板塊市場環境整體處在回暖的拐點上。
從四環醫藥（0460.HK）拆分，還未有產品上市的軒竹生物科技股份有限公司（下稱「軒竹生物」）在今年3月被暫緩之後，於近日加入復甦大軍，再次衝刺IPO。
軒竹生物背後，為前「海南首富」車馮升的又一資本布局。車馮升常年浸潤在醫藥行業，醫藥布局從心腦血管、中樞神經系統、新陳代謝、腫瘤等常見領域延展到如今火熱的醫美、肉毒素領域。
成立5年0營收，研發費用11.5億
近年來，隨著人口老齡化以及全球各國對於醫療的重視，醫藥成為各大資本涉足的領域。各類疾病中，抗腫瘤和免疫調節劑、消化道和代謝、全身抗感染為全球前三大疾病藥品市場規模。
圖源：《招股書》
以此帶來的商業空間自然更是不可限量。軒竹生物成立於2018年，其核心產品就聚焦於消化、腫瘤及非酒精性脂肪性肝炎等重大疾病領域，核心產品之外，軒竹生物還涉及到男性勃起功能障礙、肺動脈高壓、急性髓系白血病等。
不過軒竹生物還沒有產品上市，產品仍處於研發階段。
軒竹生物共有三大類核心產品，速度最快的為KBP-3571即為安納拉唑鈉腸溶片，主要用於治療成人十二指腸潰瘍，已獲國家藥監局批准上市；其次為治療晚期乳腺癌的兩款XZP-3287吡羅西尼片劑系CDK4/6抑制劑；以及治療ALK重排晚期非小細胞肺癌的XZP-3621，即酪氨酸激酶抑制劑口服片劑，均處於臨床III期研究階段。
圖源：《招股書》
為此，軒竹生物付出了高額的研發費用。《招股書》顯示，2019年至2022年9月，軒竹生物研發投入累計達到11.54億元。
從公開資料來看，軒竹生物即將上市的幾款核心產品，所處領域競爭均較為激烈。
軒竹生物速度最快的安納拉唑鈉腸溶片為一款質子泵抑制劑（PPI），截至2022年10月31日，國內已有六類上市的PPI類藥物，2021年國內相關藥物銷售額排名前三的藥物分別是雷貝拉唑、艾司奧美拉唑和艾普拉唑。
《招股書》提到，臨床結果顯示，安納拉唑鈉20mg治療組，對於十二指腸潰瘍癒合率為90.9%，低於雷貝拉唑鈉10mg治療組的93.7%。
圖源：《招股書》
但軒竹生物也提到，其產品安全性更強。「治療期間發生不良事件絕大多數為輕度，沒有與研究藥物相關嚴重不良事件發生安全性方面，不良事件發生率低於雷貝拉唑10mg組。」
「新藥品主要看兩個指標，有效性和安全性。兩者也需要結合起來看，有時一個病患並非只患一種疾病，副作用也是需要考慮的方面，什麼藥品能夠對於病人的整體治療效果更好，更為重要。安納拉唑鈉腸溶片也是國內第一款針對國人特點而研發的相關藥品。」軒竹生物表示。
其次是治療乳腺癌的XZP-3287吡羅西尼片劑，截至2023年7月，國內有4款獲得NMPA批准上市的CDK4/6抑制劑創新藥，分別為輝瑞的哌柏西利、禮來的阿貝西利、恆瑞的達爾西利以及諾華的瑞波西利。其中輝瑞的哌柏西利2021年在國內銷售額達到10.6億元。
圖源：《招股書》
雖然已上市的產品較少，但有15款針對HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制劑在研創新藥管線，其中7款處於臨床III期階段及NDA階段。
「通過臨床試驗分析，吡羅西尼的整體安全性不弱於已獲批上市的 CDK4/6 抑制劑。相對於同類在研產品，吡羅西尼研發的進度較快。發行人的產品研發進度處於第一梯隊。」軒竹生物表示。
最後是治療ALK重排晚期非小細胞肺癌的XZP-3621，截至2022年10月31日，國內共有6款ALK抑制劑上市，自2018年起均陸續被納入國家醫保目錄，暫未被納入集采範圍。
根據「灼識諮詢」數據顯示，6款抑制劑中，阿來替尼銷售額最高，2021 年銷售額達到18.7億元。除去已上市產品，截至2022年10月31日，中國有5款處於臨床III期階段或NDA階段的ALK靶向藥在研管線。
由於未有產品上市，軒竹生物依然為0營收，2019年-2022年，歸母凈利潤合計為-14.92億元。「現在安納拉唑鈉腸溶片已獲批上市，公司已建立市場推廣團隊為產品上市進行準備工作，並將適時啟動建立消化道領域專業的銷售團隊進行銷售，同時也會在部分區域採用經銷模式進行銷售，以快速打開市場。」軒竹生物表示。
拆分自四環醫藥，與實控人的交易被問詢
有底氣燒錢的軒竹生物，拆分自港股上市公司四環醫藥。對於被拆分的醫藥子公司而言，是否具備獨立的研發能力一向備受監管關注。
2019年12月，軒竹生物與四環集團內北京四環、吉林四環簽署《技術轉讓協議》，受讓其因臨床試驗形成的全部技術，交易金額為2.06億元。共包括8條產錢，包括核心產品KBP-3571安納拉唑鈉在內，在受讓時，已達到III期臨床階段。
2014年至2018年之間，北京四環也針對安奈拉唑鈉投入了的部分研發費用2412萬元。
圖源：《招股書》
對此，監管部門也要求說明，吉林四環、北京四環是否實質上係為發行人或子公司提供臨床CRO服務。
軒竹生物表示，前期研發工作均是由子公司軒竹生物山東自主進行，進入臨床階段後，由四環醫藥旗下吉林四環、北京四環負責臨床試驗的工作。「由於創新藥臨床前研發和臨床試驗在團隊和能力上區別較大，四環醫藥在搭建創新藥研發平台時進行該等內部分工安排，除發行人與北京四環/吉林四環進行合作研發外，四環醫藥不存在其他類似的內部合作安排。」軒竹生物表示。
除與四環醫藥外，軒竹生物和實控人之一車馮升之間還有著一起「間接」交易。
2021年12月，車馮升將自己的個人資產CS集團88.46%股權，作價5420萬元轉讓給Best View Management Limited；僅一個月後，2022年1月，軒竹生物又以一個較高的價格6878.28 萬元，受讓了CS集團持有的CD80融合蛋白相關的專利技術及權益和中試車間相關資產。
CS集團主要從事抗腫瘤領域藥物研發相關業務，這與軒竹生物存在同業競爭情況。按照規定，車馮升控制的其他主體不能從事抗腫瘤藥物的研發，因此車馮升決定將CS股權進行出售。
「車馮升受限於在規定時間內解決軒竹生物的同業競爭問題，致使其談判地位、議價能力及議價意願受到影響；同時，受限於境內外疫情防控原因致使評估機構無法就CS集團境外資產開展新的資產評估工作。最終經交易雙方協商，參考2020年5月，CS集團股權轉讓交易的評估結果5420萬元作為本次交易價格。雖然交易價格未體現CS集團於交易時點公允價值，但具有其現實必要性及商業合理性。」軒竹生物表示。
既然受限頗多，車馮升為何不直接轉讓給軒竹生物？「2021年9月，軒竹生物持續推進其B輪融資並最終確定領投方，B輪領投方及部分其他投資者認為CS集團除CD80產品及中試車間設備與發行人產品研發協同性強而具有收購價值，其他產品對發行人收購價值有限， 因而不同意繼續推進。」
雖然投資者認為其他產品收購價值有限，卻願意以更高的價格收購部分產品專利及資產。2021年4月，軒竹生物就受讓CS集糰子公司北京軒義專利及資產交易開始談判協商，2021年10月確定初步估值區間，2021年12月車馮升完成CS集團的股權轉讓後，2022年1月簽署《轉讓協議》，價格為6878.28萬元，相較車馮升的轉讓價，上漲26.9%。
圖源：《招股書》
「鑒於北京軒義自2020年5月CS集團股權轉讓交易時，至2021年11月期間仍存在持續性的產品研發及資產購置，發行人受讓北京軒義專利及資產的評估結果體現了北京軒義產品研發最近進展和新增資產情況，因此發行人受讓北京軒義專利及資產價格，高於車馮升出售CS集團股權對價。」軒竹生物表示。
「不管是與母公司，還是實控人的關聯交易，我們都已經清理乾淨。未來的生產計劃、銷售計劃等也將獨立進行。」軒竹生物表示。
前「海南首富」的資本局
《招股書》顯示，車馮升、郭維城、張炯龍和孟憲慧簽署了《一致行動協議》，通過四環醫藥間接控制軒竹生物62.39%股份的表決權，為發行人的實際控制人。
雖然由四人共同控制，但共同創始人只有兩位，為車馮升與郭維城，兩人均為賽普勒斯國籍。早年兩人在西安市第四軍醫大學取得本科和碩士學歷，郭維城為車馮升的學弟。畢業後兩人均當了相當長一段時間的醫生，車馮升擁有逾八年醫生/神經科醫生執業經驗，郭維城擔任外科醫生擁有逾四年經驗。
1993年，車馮升辭去醫生工作，做起醫藥銷售工作。2001年，海南四環醫藥有限公司成立，主要在中國從事藥品研發、製造及銷售。其產品覆蓋心腦血管、中樞神經系統、新陳代謝、腫瘤及抗感染領域。
四環醫藥成立後，車馮升進行了一系列資本運作。2006年4月，四環醫藥控股集團在Bermuda（百慕達）註冊成立，並於2007年3月在新加坡成功上市。
但四環醫藥在新加坡市場上表現一直不佳，2009年，四環醫藥控股集團完成私有化，從新加坡退市。2010年，輾轉至港交所再次成功上市。上市首日，四環醫藥股價就上漲近30%，被稱為當年香港資本市場的新股「凍資王」。
上市後，四環醫藥營收三連跳，從2010年的10.43億元漲至2013年的47.39億元，凈利潤從5.22億元漲至13億元。良好的基本面下，四環醫藥股價一路上漲，2014年10月達到最高峰，為6.026港元/股。
車馮升也因此實現財富越級。《2014福布斯中國富豪榜》顯示，車馮升以153億人民幣資產排名47位，成為海南首富。
但2014年後，四環醫藥股價走低，營收、凈利強勢增長的態勢不再，營收一路下滑至2022年的21.9億元，同年更是由盈轉虧，凈利-19.15億元。
圖源：wind
為挽救頹勢，車馮升調轉車頭，將醫藥領域擴向醫美。2014年，四環醫藥與韓國生物製藥公司Hugel公司簽署《獨家代理協議》，2021年2月4日，Hugel注射用A型「肉毒素」樂提葆正式上市，成為第四個獲准在中國上市的A型肉毒素。樂提葆，俗稱「瘦臉針」，主要用於祛除皺紋和放鬆肌肉，在醫美行業中被廣泛使用。
與此同時，2021年7月6日，四環醫藥旗下渼顏空間申報的「童顏水凝」嘉樂妍正式受理，同年9月16日，獲得醫療器械生產許可。
四環醫藥截止目前共有了13款醫美產品，其中7款代理，包括樂提葆Letybo、樂菲顏Persnica、水光系列CELLBOOSTER、黃金微針SYLFIRM X等；6款為自研，包括嘉樂妍童顏水凝、醫用皮膚護理凝膠、醫用皮膚修復凝膠等。
2023年中報顯示，四環醫藥的醫美分部實現收入1.94億元，同比上升約96.8%。整體毛利率70.8%，同比上升2.3%。不過整體來看，2023上半年四環醫藥實現營收10.7億元，同比下降27.84%，凈利潤-4964萬元，同比下降222.95%。
也是在發力醫美的2021年，四環醫藥開始推動軒竹生物的上市計劃。「上市公司分拆是資本市場優化資源配置和深化併購重組功能的重要手段，有利於公司進一步實現業務聚焦、提升專業化經營水平，更好地服務科技創新和經濟高質量發展。藥企集團的孵化業務可以建立業務生態協作體系，增加整體競爭力，培養新的利潤增長點。」海南博鰲醫療科技有限公司總經理鄧之東表示。
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