新冠肺炎臨床研究已將近300項，令人擔心是否能有足夠的患者樣本數量。"大樣本隨機雙盲對照試驗"如何進行？對新藥研發有多重要？
記者/趙天宇 編輯/劉昭
新媒體編輯/陳炫之 校對/肖園
【採訪專家】
張蘭
首都醫科大學宣武醫院藥學部主任
國家藥物臨床試驗機構副主任
（中國藥理學會推薦專家，中國科協提供支持）
隨著確診人數不斷減少、治癒人數不斷增加，進入二月下旬，新冠肺炎疫情已經到了攻堅階段。包括瑞德西韋在內，多種潛在有效藥物和治療方法都已陸續開展臨床試驗。其實，近兩周來有關新冠肺炎的臨床試驗數量激增，總數已經突破250項，甚至出現了"樣本患者不夠用"的情況，引發社會各界的廣泛關注。
2月5日，瑞德西韋臨床試驗項目負責人、中日友好醫院副院長曹彬教授講解項目內容 （攝影/新華社記者 程敏）
中國臨床試驗註冊中心(ChiCTR)官網顯示，截至2月28日10時30分，新型冠狀病毒肺炎臨床研究項目共277項，這些項目包括治療性臨床試驗、診斷試驗、干預性研究、觀察性研究、流行病學研究。
277註冊新冠肺炎的臨床試驗中，既有洛匹那韋 / 利托那韋這樣抗愛滋藥物研究，也有臍血間充質幹細胞的研究、恢復期血漿治療的研究、維生素 D 對患者預後的研究、連花清瘟膠囊中成藥研究、甘草酸二胺的研究，還有太極拳對患者康復的研究，健身氣功養肺方對患者功能恢復和生活質量的影響研究，有大豆水提物（豆漿）的臨床治療研究等，當然還有眾所周知的雙黃連口服液研究。瑞德西韋，特力阿扎維林、磷酸氯喹片等呼聲較高的藥物都列在其中。
了解詳情，可點此下載新型冠狀病毒肺炎臨床研究索引（更新至北京時間2020年2月28日10時30分）
一種新藥能不能用於臨床投入市場，有一套完整的評價體系，大樣本隨機雙盲分組對照臨床試驗，已被公認為評估藥物療效的金標準，也是西醫臨床試驗體系中最重要的準則。任何不經過大樣本隨機雙盲分組對照臨床試驗的治療方法，都不能被認為是真正有效和安全。只有以科學的數據和分析判斷藥物真正效果，才是在當前疫情下擺脫認知偏差最有效的方法。
兩百多項臨床試驗扎堆，讓外界頗為擔心：病人樣本數量是否足夠？如果病人樣本量明顯不夠，又怎麼能獲得紮實可靠的結論？新冠臨床試驗會不會出現 "一地雞毛"的尷尬局面？
缺乏嚴謹科學的試驗數據，對於藥品療效而言"有百害而無一利"。不久前被誤讀為能"預防"新冠病毒、導致公眾連夜排隊購買的雙黃連口服液，既沒有進行相對嚴謹的雙盲試驗，也沒有科學的數據基礎，這引發了學術界諸多質疑。
實際上，世界衛生組織（WHO）一直在反覆強調，迄今為止，新冠肺炎沒有特殊療法，也沒有特效藥；鍾南山院士在發布會上對於一些潛在特效藥也曾經明確表態"雖然值得探討，但依然夠不上特效藥"。
但令人疑惑的是，一些潛在藥物已經被獲批"轉正"，並被一些人認成"特效藥"。2月16日，浙江海正藥業發布公告稱，其生產的抗病毒藥物法匹拉韋片正式獲批上市。但實際上，法匹拉韋是仿製藥，在使用說明上，依然是"用於成人新型或復發流感治療"，和新冠肺炎沒有直接關係。
對此，首都醫科大學宣武醫院藥學部主任、國家藥物臨床試驗機構副主任張蘭強調，目前所有新冠肺炎的治療藥物都只能被稱作"潛在有效藥物"，在臨床試驗結果未揭曉之前，任何對藥效下結論的行為都是不科學的。她坦言，在沒有準確數據的支撐下，對藥效的猜測是不理性的："普通公眾在期待特效藥問世的同時，也應該保持正確的理解與科學的認識。"
2月1日凌晨，公眾在藥房排隊購買雙黃連口服液 （來源/微博@人民日報）
什麼才是真正科學、理性的思辨方式？《自私的基因》一書作者道金斯認為，它是隨機雙盲大樣本試驗。
張蘭教授用"更客觀、更準確、更科學、更嚴謹"這十二個字，來評價雙盲試驗。
她告訴記者，所謂雙盲試驗，就是指參與臨床試驗人員，包括研究者和患者在內，都不知道受試者服用的是試驗藥物，還是對照藥物，真實的分組數據只有負責隨機分組的統計人員在後台掌握。
"隨機"就是參與試驗的受試人員，根據統計人員給出的隨機分組表，按照類似"抓鬮"的方式，隨機分成兩組或者多組，一組服用試驗藥物，另一組服用陽性對照藥或者服用安慰劑，可以很好地避免試驗設計者在分組中摻雜主觀意願，影響試驗公平性。
"大樣本"就是參與試驗的人數很多。統計學的"大數原則"也強調，樣本越大，統計結果越能稀釋掉那些特例。況且病人對藥物的反應存在個體差異，因此參與試驗的人數越多，就越能逼近真實情況，得到的數據也就越準確。
不過，大樣本也並非無限大，而是在特殊語境下的相對量。張蘭表示，幾千人參與的雙盲試驗，在臨床試驗當中數量不小；但放到整個患者群中卻依然是個小數目，不可一概而論。
舉個例子來說，某種新研發的藥物A宣稱自己對胃痛有效果，這時需要把100名胃病患者隨機分為50人的兩組，一組服用新藥物A，另一組服用安慰劑B，但A與B的外觀包裝服用方式完全相同，不僅患者不清楚自己服用的是A還是B，醫生也不了解。試驗觀察期結束後，進行揭盲，經過統計學數據分析，如果服用新藥A的受試者普遍出現了症狀緩解，才能真正證明A是有效的。
"在我國，從1990年代開始，幾乎所有創新藥在上市前，都需要進行雙盲臨床試驗。但仿製藥並不需要這個過程，進行開放的生物等效性臨床試驗即可。"張蘭談到，雙盲試驗一般是在II期或者Ⅲ期臨床試驗中進行，"I期臨床試驗主要是為了驗證藥物安全性和耐受性，II期和Ⅲ期才是驗證有效性，有些新藥I期效果很好，但II期或者Ⅲ期就失敗了，因此雙盲試驗還是很有必要的。"
"人一定會有主觀傾向，希望某種藥是有效果的，特別是在新冠肺炎疫情的特殊時期，都希望特效藥能夠儘早問世。"張蘭說，大樣本隨機雙盲對照試驗很好地規避了這些風險，杜絕了療效不明顯的藥物或者虛假療法。"從這個意義上來看，這既是保證臨床試驗結果科學可信的一套機制，也是激勵科學研究自我優化和革新的一種推動劑。"
雙盲試驗示意圖，研究人員和參與者都不知道誰接受安慰劑或真正的治療
人類對"大樣本隨機雙盲"的探索和對其重要性的認識經歷了一個漫長的過程。
從大航海時代開始，壞血病就成為困擾水手乃至整個西方社會的恐怖疾症。
雖然今天我們都知道這是因為缺乏新鮮水果和維生素導致的，但在18世紀，由於醫學水平有限，人們並不清楚壞血病的真正成因。
到了1747年，英國軍艦上有一位醫生林德，忽然靈機一動，想出一個"分組對照試驗"的方法，把12位生病的海員分成6組，每組兩人，分別讓他們服用橘子、稀硫酸、海水等治療壞血病，結果吃橘子的這一組海員痊癒，反覆幾次以後，依然是這樣的結果，於是壞血病終於有了對症藥——水果。
類似的對照試驗還有放血療法。放血療法曾經在歐洲和北美風靡一時，這種"哪疼放哪血"的治療方法，實際上加速了很多病患者的死亡。
1809年，蘇格蘭軍醫亞歷山大·漢密爾頓開始認真研究放血療法，他把366名患病的士兵平均分成3組，兩組患者不放血，一組患者接受傳統的放血療法，結果是不放血的兩組分別有2個和4個患者死亡，而接受放血療法的那組35人死亡。
從壞血病到放血療法，臨床對照試驗促進了現代醫學的發展，也成為後來盲法試驗的雛形，但由於主觀因素的偏向和安慰劑效應，對照試驗的數據往往並不準確。例如有些疾病無需吃藥也能痊癒；有些疾病有安慰劑效應；有些疾病與醫生的"治療"方法有關，有些病人能從醫生的用藥和言語當中得到某些暗示……
在這種情況下，受試者分組或接受干預的情況需要被"隱瞞"，盲法試驗，就是分組對照試驗的升級版。
科學界很早就認識到了盲法的重要性，也可以粗略地把盲法理解為：在研究中，讓研究者、試驗參與人員、受試者、評價者等，不知道受試者所在的組別，或所接受的干預措施的方法。盲法試驗最早在18世紀就開始了，後來逐漸成為醫學界臨床試驗的標準之一。
不同盲法試驗參與對象知情示意圖，"√"為不知情
科學方法論認為，要對兩個變量進行因果判斷，必須保證一個變量改變的時候，其他變量完全不變。從這個角度來看，雙盲試驗比單盲試驗更加科學，即把試驗人員和參與試驗者的雙眼都"蒙"起來，排除所有變量的不確定性。
單盲試驗能檢驗安慰劑的作用，而雙盲試驗不僅能檢驗安慰劑，還能排除因試驗人員的期望所導致的試驗誤差。
值得一提的是，在醫學領域，最早提出並開展雙盲試驗的是位華人科學家，他的名字叫李景均。
李景均
李景均被譽為"中國遺傳之父"，在生物遺傳學上有很高的造詣。1951年，他從中國輾轉來到美國，並在匹茲堡大學任職，從事遺傳學和生物統計學方面的研究。由於威妥瑪拼音拼寫的緣故，美國稱呼他為CC。
上世紀50年代中期，美國25家退伍軍人醫院組成了一個評價癌症藥物療效團體，以搞清幾種癌症化療藥物。在白血病和霍金森瘤的療效試驗中，CC被任命為該團體的生物統計學家。他提出要隨機化分配病人，並遵循"雙盲原則"。
在上世紀50年代，大規模的臨床試驗不僅數量少，相關經驗也來自於抗生素類藥物。CC的提議遭到了不少同行的強烈反對。他們認為，醫生如果不知道給病人服用的是何種藥物，既是"不科學的"，也是"荒謬不道德"的。
但李景均倔強的性格和對科學試驗的執著讓他堅持己見，毫不讓步。
雙方一直爭執到了執委會會議上，幸運的是，當時美國國立衛生研究院的負責人在理解這兩個原則的原理之後，堅定地支持了CC，並表示如果不採取雙盲方法，他們將不提供任何資助。這下"反對派"終於閉了嘴。
後來十幾年裡，在多方的共同努力下，隨機雙盲終於被醫學界認可，影響至今，成為西醫臨床試驗體系中最重要的兩條原則，並最終發展成為當今的"大樣本多中心隨機雙盲分組對照試驗"。
回到新冠肺炎的藥品研發，瑞德西韋讓"雙盲試驗"再一次進入了公眾視野。
據媒體報道顯示，從2月6日開始，被人們寄予厚望的新藥瑞德西韋，開始在武漢進行隨機雙盲對照試驗，並向重症患者傾斜，按照2:1比例進行試驗分組，即參加研究的病人，有66%的機會用上該藥。
在治療新冠肺炎特效藥面世之前，潛在藥品研發的一舉一動都牽動著公眾的心，尤其是被認為"最靠譜"的瑞德西韋。那麼，瑞德西韋何時"揭盲"？有無提前"揭盲"的可能性？
張蘭表示，每一種藥物在進行雙盲試驗以前，都有詳細的試驗方案，並在國家藥監局網站進行備案，已經確定了試驗的方式和時間期限。公開資料顯示，瑞德西韋規定的時間窗是28天。"現在還很難判定是否真的有效，一切要用數據說話。"
而此前根據生產廠商吉利德方面透露的信息，患者將接受為期10天的瑞德西韋靜脈注射，按照正常流程，預計到四月初能夠得到結果。
出品：科普中央廚房
監製：北京科技報 | 科學加客戶端
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