肺癌免疫治療的發展歷程
目前肺癌免疫治療概要
免疫檢查點抑制劑是目前最成功的腫瘤免疫療法之一
目前用於肺癌免疫治療的免疫檢查點抑制劑
目前PD1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab已在我國獲批上市，用於晚期NSCLC的治療。我國自主研發的免疫檢查點抑制劑也在臨床研究和審批中。
免疫治療的現狀（一）
從後線治療到一線及新輔助治療——全線覆蓋
二線治療
PD-1/PD-L1抑制劑二線治療NSCLC可獲得療效及生存受益，目前免疫檢查點抑制劑已成為晚期非小細胞肺癌二線標準治療方案。
Checkmate-017、Checkmate-057、 KEYNOTE-010及OAK均證實，與化療組相比，免疫組二線治療NSCLC的療效及生存都有不同程度的獲益，奠定了免疫檢查點抑制劑在非小細胞肺癌二線治療中的地位。2018年6月中國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准Nivolumab用於治療標準化療方案失敗的晚期NSCLC患者。
一線治療
Keynote 024
Pembro一線治療PD-L1≧50％NSCLC顯著優於化療
免疫檢查點抑制劑在一線治療中的研究也在迅速推進中。Keynote-024結果顯示與一線標準含鉑化療相比， 一線使用pembrolizumab治療PD-L1高表達（TPS≥50%）NSCLC患者的PFS及OS優於化療組。Pembro一線治療PD-L1≧50％NSCLC顯著優於化療。
Keynote-042
Pembro在PD-L1低表達晚期NSCLC一線治療探索
研究結論為Pembrolizumab單藥一線治療在PD-L1≥50%人群生存獲益更顯著，療效在1%～49%中也能獲益，但是獲益有限。
KN-042 Chinese Data
那我們再看看中國的數據，中國的數據在KN-042的臨床研究中貢獻不少，我們也可以看到同樣的結果，隨著PD-L1表達的增高，OS逐漸延長。
這就提示了我們，PD-L1的表達作為一線治療是一個非常重要的選擇指標，因此NCCN指南也明確了驅動基因陰性的PD-L1≥50%NSCLC一線使用Pembro治療。
新輔助治療
所謂新輔助治療，就是指病人在做手術之前，進行化療或靶向藥治療，之後再行手術治療。
Atezolizumab新輔助用於可切除NSCLC：
這是來自一項多中心研究（LCMC3）的中期分析和生物標誌物數據：
49%的患者達到≥50%的病理學緩解，免疫治療在肺癌新輔助治療中具有很大潛力。
IO在NSCLC早期治療的探索
免疫治療的現狀（二）
從免疫單藥治療到聯合用藥——強強聯合
我們都知道肺癌是一個綜合治療，那麼免疫治療可不可以聯合化療、放療、血管靶向藥物、及雙免疫治療聯合。
下面與大家分享這些臨床研究
1、免疫聯合化療
免疫聯合化療的理論基礎
免疫聯合化療從理論上來講應該存在協同作用。
免疫聯合化療：治療NSCLC取得生存獲益已得到多項研究證實
這是IMpower132和Keynote189的臨床研究，從不同程度上反映了在PFS和OS方面，免疫聯合化療發揮協同功效，進一步提升肺癌治療的療效。2018NCCN指南推薦Pembrolizumab聯合化療一線治療晚期NSCLC。
這是2019年ASCO的薈萃分析
比較PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療與化療在一線治療 PD-L1陰性或<1%的轉移性NSCLC的效果。我們從結果可以看到，對於初治PD-L1低表達(<1%)或陰性患者，PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療較單純化療顯著改善OS、PFS、ORR。因此，更進一步的奠定了PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療在一線非小細胞肺癌治療中的地位。
2、免疫聯合放療
免疫聯合放療：協同作用機理
放射治療通過上調腫瘤PD-L1和MHC-I表達，誘導免疫原性細胞死亡和驅動多克隆T細胞應答，提供了PD-1 /PD-L1抑制劑聯合放療增強臨床應答的可能性。
PACIFIC：CCRT後Durv鞏固治療
這個臨床研究就是在同步放、化療以後使用Durv單抗（PD-L1抑制劑），進行鞏固治療。結果顯示，對於不可切除的III期非小細胞肺癌患者，在放化療後，接受PD-L1抑制劑Durv單抗治療可獲得生存獲益。
PACIFIC研究3年OS數據更新
在今年ASCO會議上，更新了PACIFIC研究3年OS數據，研究結論：PACIFIC研究三年OS更新數據強調了CRT後使用Durvalumab的長期臨床獲益，並進一步確立了PACIFIC方案作為這一人群的標準治療。
CRT + Durvaluamb標準治療方案 – 2019 NCCN指南
3、免疫聯合免疫
PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑的理論依據
不同免疫檢查點抑制劑具有不同的作用機制，PD-l及PD-Ll抑制劑作用於T細胞的效應階段，而CTLA4抑制劑主要針對T細胞的活化階段，兩類單抗可通過互補的機制加強抗腫瘤作用。
CheckMate 012：Nivo+Ipi一線治療晚期NSCLC
這個臨床研究證實了nivolumab聯合ipilimumab一線治療晚期NSCLC具有良好的臨床獲益。
CheckMate 227：Nivo+Ipi一線聯合治療NSCLC可延長高TMB患者的PFS
由此可見，Nivo+Ipi聯合治療很有發展前景。
4、免疫聯合靶向
免疫聯合抗血管生成治療的依據
這是2018年在ASCO會議有關IMpower150的臨床研究
把Atezolizumab抗體與化療以及抗血管生成劑進行對比分析，不過這種方案在臨床上應用起來有些豪華。
結果發現，免疫聯合抗血管生成劑聯合化療在晚期非鱗NSCLC一線治療中顯示更優的生存獲益。但是對於一線病人來說，這個方案比較豪華。
2018NCCN指南推薦Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇+貝伐用於非鱗NSCLC一線治療。
免疫治療的現狀（三）
從非小細胞肺癌延伸至小細胞肺癌——全面突破
為什么小細胞肺癌在講課以及學術活動中都很少提及？因為近20年來，小細胞肺癌在治療方面沒有新突破，一線以及二線治療方案治療的有效率也很低。
≥2線IO治療復發性SCLC研究
CheckMate 032 ：免疫聯合治療顯示出較好生存獲益
我們可以看到nivolumab ± ipilimumab方案作為小細胞肺癌的二線治療，在有效率以及生存率有非常好的獲益。因此，2017NCCN指南推薦nivolumab ± ipilimumab用於SCLC的二線治療。
Keynote028及Keynote158研究顯示PD1抑制劑可延長復發性SCLC的生存時間，且優於傳統小細胞肺癌標準二線化療NCCN指南推薦nivolumab、Pembrolizumab用於SCLC的二線治療，免疫治療改變了小細胞肺癌二線治療模式。
一線IO單藥+化療治療SCLC研究
IMpower133：Atezolizumab + 化療一線治療ES-SCLC
IMpower133開啟首個IO一線治療SCLC模式
Atezolizumab + 化療一線治療作為IO一線治療SCLC有非常大的獲益。因此2019NCCN指南推薦Atezolizumab+化療用於廣泛期SCLC一線治療。
免疫治療的現狀（四）
我們來看看國內的臨床研究
CheckMate 078是首個以中國人群為主的III期臨床試驗。與化療相比，Nivolumab二線治療能顯著延長中國肺癌患者的總生存期，且患者耐受性好。CheckMate 078研究是第一個在中國肺癌人群中顯示免疫治療獲益研究，至此中國有了自己的肺癌免疫治療數據。
2018年在中國獲批上市的免疫檢查點抑制劑
1、免疫療效預測標誌物的選擇——任重道遠
我們在臨床上體會到並非所有的病人都能從免疫治療獲益，如何做到精準的選擇尤為重要。精準的選擇就是要找到一個標誌物。尋找免疫標誌物和靶向藥不同，它的困難很大，因為涉及到免疫指標很多。
PD-L1
PD-L1檢測也存在很多問題，比如存在空間異質性，腫瘤的一小部分能否代表整個腫瘤的整個狀態？同時還存在時間異質性，因為進行治療以後，PD-L1的表達狀態會發生變化。免疫組化檢測沒有標準化，PD-L1免疫組化染色抗體有多種，不同抗體檢測陽性一致率僅為73%-76%，都會影響到檢測的結果。
TMB面臨的挑戰
另外大家關注的指標就是腫瘤突變負荷（TMB）。TMB是熱門的免疫療效預測生物標誌物。TMB也有些缺點，如檢測周期長，檢查流程複雜，價格高，影響TMB作為Bimarker的應用。
Biomarker發展的新方向
2、免疫治療的耐藥——亟待解決
不管是TKI還是化療，都存在耐藥的問題，免疫治療同樣也有耐藥的問題。
免疫耐藥主要涉及腫瘤細胞、免疫細胞以及腫瘤微環境三方面，涉及多個環節，機制複雜。
如何克服免疫治療耐藥？
如何解決耐藥的問題，是擺在我們面前很大的問題。我們可以通過聯合治療改變免疫耐受狀態，或者分析病人的免疫耐藥的機制，制定個體化的治療方案，那麼這可能是解決耐藥的總體策略。
3、免疫檢查點抑制劑帶來獲益的同時也可能引起免疫相關不良反應(irAEs)
irAE管理：早期診斷、密切監測、及時治療
免疫檢查點抑制劑相關肺炎（CIP）
下面來看一個病例
這是一例60歲轉移性SCLC患者，一線標準含鉑化療進展，二線接受PD1抑制劑治療兩周後，出現咳嗽、呼吸困難、胸悶及乏力，動脈血氣提示呼吸衰竭，肺部CT顯示雙肺出現瀰漫間質性病變，患者出現了免疫檢查點抑制劑相關肺炎。
中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組在今年3月份就開始制定《免疫檢查點抑制劑相關肺炎診治中國專家共識》，並擬在2019CTS發布。
4、中國肺癌免疫治療的前景——充滿挑戰
我們在免疫治療的起步晚，但是發展非常快。就目前來講，很多的臨床資料屬於跟蹤性的，中國的突變機率比西方人要高。因此，需要研究免疫治療模式在中國患者的可行性，尋找中國患者的免疫治療標誌物，探索中國患者的免疫耐藥機制，獲得中國患者免疫治療的安全性數據，提出中國患者的肺癌免疫治療方案。
NSCLC免疫治療跨入新時代
總體來說，免疫檢查點抑制劑把肺癌從靶向治療帶入了免疫時代。目前免疫檢查點抑制劑已成為晚期非小細胞肺癌二線標準治療方案，其一線治療的適應症也在逐步獲批，肺癌免疫治療正向著早期新輔助治療推進，這給我們展示了一個全新的前景，但是其中也有很多問題值得我們深思，比如優勢人群的選擇、不良反應的控制、全程管理等，這些都值得我們關注。我國自主研發的免疫檢查點抑制劑也在臨床研究和審批中，肺癌免疫治療將會給中國肺癌患者帶去更多的福音。
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全文完
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陳良安，主任醫師、教授，博士生導師，專業技術二級，解放軍總醫院肺癌與呼吸病介入診療中心主任，全軍呼吸病研究所所長，全軍重點實驗室及北京市重點實驗室主任，國家和軍隊特殊津貼專家，中央保健專家、總後科技銀星。中華醫學會呼吸病學分會副主任委員，中國醫師協會呼吸分會副會長等。