肺動脈高壓（PAH）是一種罕見疾病，估計患病率為每100萬成年人15至50例。當被稱為特發性PAH（IPAH）時，約40％的PAH發生在沒有任何家族病史或易感性疾病的個體中。 IPAH的發病機制很複雜，而且很大程度上未知，預後仍然很差，五年生存率為50％。對於其他已知的易感基因，例如CAV1和KCNK3，這些遺傳變異在IPAH患者中很少見。因此，使用大規模遺傳分析對於識別其他IPAH易感基因座（尤其是那些參與IPAH臨床管理的基因座）的識別至關重要。
2020年4月1日，中國醫學科學院張學及荊志成共同通訊在JAMA Cardiology（IF=11.87） 在線發表題為「Association of Rare PTGIS Variants With Susceptibility and Pulmonary Vascular Response in Patients With Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension」的研究論文，該研究從中國2個轉診肺動脈高壓中心招募了230名IPAH患者，這些患者沒有BMPR2變體，並與968名健康對照參與者進行了比較。收集了2000年1月1日至2015年7月31日的數據，並分析了2015年8月1日至2018年5月30日的數據。
該研究發現，從2個獨立的IPAH人群中鑑定了前列環素合酶（PTGIS）基因中3個罕見的功能喪失變異(占比6.1%)。前列環素合酶（PTGIS）的遺傳變異使肺血管對伊洛前列素刺激產生反應。這些發現表明，前列環素合酶（PTGIS）變異可能與IPAH的發病有關。
肺動脈高壓（PAH）是一種罕見疾病，估計患病率為每100萬成年人15至50例。當被稱為特發性PAH（IPAH）時，約40％的PAH發生在沒有任何家族病史或易感性疾病的個體中。IPAH的發病機制很複雜，而且很大程度上未知。預後仍然很差，五年生存率為50％。
遺傳變異與PAH密切相關。迄今為止，已經報道了至少17個PAH風險基因。但是，所有這些已知的風險基因僅能解釋一小部分IPAH病例。以最主要的致病基因2型骨形態發生蛋白受體（BMPR2）為例，其變體僅占IPAH患者的17％。對於其他已知的易感基因，例如CAV1和KCNK3，這些遺傳變異在IPAH患者中很少見。
除了無法解釋的IPAH病因外，所報道的PAH疾病基因與與重要治療靶點相對應的任何途徑都不相關。例如，肺動脈高壓（PAH）患者中前列環素代謝途徑的失調早已被證明。在肺動脈高壓（PAH）發作期間，前列環素的產生顯著降低。已經開發出了針對前列環素途徑的四種藥物（依前列醇鈉，伊洛前列素，曲前列素鈉和貝拉前列素鈉），推薦用於晚期肺動脈高壓（PAH）的治療。但是，前列環素途徑中的遺傳變異是否影響IPAH的啟動和發育尚不清楚。因此，使用大規模遺傳分析對於識別其他IPAH易感基因座（尤其是那些參與IPAH臨床管理的基因座）的識別至關重要。
該研究的目的是鑑定除BMPR2以外的新型特發性肺動脈高壓易感基因。該研究從中國2個轉診肺動脈高壓中心招募了230名IPAH患者，這些患者沒有BMPR2變體，並與968名健康對照參與者進行了比較。收集了2000年1月1日至2015年7月31日的數據，並分析了2015年8月1日至2018年5月30日的數據。
在230名IPAH患者中（164名女性；平均年齡為34歲），在隊列中發現了編碼前列環素合酶（PTGIS）的基因中稀有變體的富集，證實了PTGIS稀有變體與IPAH的關聯。在組合數據集中，在230例病例中有14例（6.1％）和968例對照中有8例（0.8％）發現了PTGIS稀有變異體（比值比為7.8）。與沒有PTGIS變異的患者相比，吸入伊洛前列素誘導的肺血管阻力降低更為顯著和PTGIS變異患者的心臟指數增加。功能研究表明，這兩種錯義稀有變體（R252Q和A447T）導致前列環素生成減少，並增加了肺微血管內皮細胞的細胞死亡。
總而言之，這項研究從2個獨立的IPAH人群中鑑定了PTGIS基因中3個罕見的功能喪失變異。PTGIS的遺傳變異使肺血管對伊洛前列素刺激產生反應。這些發現表明，PTGIS變異可能與IPAH的發病有關。
參考消息：
https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2763419