根據世界衛生組織發布的數據，新冠肺炎疫情已擴散至200個國家和地區，全球確診病例累計超過100萬例，死亡4萬餘例。到現在為止，尚無針對COVID-19的特異性治療劑或疫苗。故對於了解SARS-CoV-2的感染性，發病機理和宿主範圍顯得至關重要。從2020年2月份起，眾多期刊開通了綠色通道，對於相關的文章加速審稿。截止到2020年4月4日，Cell ，Nature及Science 共接收了9篇SARS-CoV-2刺突（S）蛋白及相關復合物的結構文章，iNature系統介紹這些成果：
【1】2020年4月4日，香港大學Chris K. P. Mok及克里普斯研究所Ian A. Wilson共同通訊在Science 在線發表題為「A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV」的研究論文，該研究確定了CR3022的晶體結構（解析度為3.1Å），該抗體是先前從恢復期的SARS患者中分離出的中和抗體，與SARS-CoV-2刺突蛋白（S）的受體結合結構域（RBD）形成復合結構。CR3022靶向位於受體結合位點遠端的高度保守的表位，可實現SARS-CoV-2和SARS-CoV之間的交叉反應結合。結構建模進一步證明，只有當三聚體S蛋白上的至少兩個RBD呈「 up」構型並稍微旋轉時，CR3022才能進入結合表位。總的來說，這項研究提供了對SARS-CoV-2抗體識別的分子見解。
【2】2020年3月30日，明尼蘇達大學李放團隊在Nature 在線發表題為「Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2」的研究論文，該研究確定了與hACE2結合的SARS-CoV-2受體結合域（RBD）（經工程設計以促進結晶）的晶體結構。與SARS-CoV RBD相比，SARS-CoV-2 RBD中的hACE2結合部分具有更緊湊的構象。此外，SARS-CoV-2 RBD中的一些殘基變化穩定了RBD / hACE2介面上的兩個病毒結合熱點。SARS-CoV-2 RBD的這些結構特徵增強了其hACE2結合親和力。此外，該研究顯示RaTG13，一種與SARS-CoV-2密切相關的蝙蝠冠狀病毒，也使用hACE2作為其受體。hACE2識別中SARS-CoV-2，SARS-CoV和RaTG13之間的差異揭示了SARS-CoV-2潛在的人際傳播。這項研究為針對SARS-CoV-2受體識別的干預策略提供了指導。
【3】2020年2月20日，美國德克薩斯大學奧斯汀分校的McLellan團隊在Science 在線發表題為「Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation」的研究論文，該研究通過冷凍電鏡解析了新冠病毒2019-nCoV侵染細胞的關鍵組分刺突糖蛋白（S蛋白）的3.5Å解析度的結構，並表明2019-nCoV S結合細胞上的ACE2受體的親和力比SARS-CoV S高10-20倍，這暗示新冠病毒傳染性可能高於SARS病毒（點擊閱讀）。
【4】2020年2月28日，德國萊布尼茲靈長類動物研究所Markus Hoffmann等人在Cell 在線發表題為「SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor」的研究論文，該研究發現新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）利用SARS-CoV受體ACE2進入細胞，並利用絲氨酸蛋白酶TMPRSS2激活S蛋白，其感染可被一種已經過臨床驗證的蛋白酶抑制劑阻斷。該研究對新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染機制提供了更深刻的見解，為正在肆虐的病毒感染提供了一種新的的治療選擇，亦為控制病毒的傳播提供了啟示（點擊閱讀）。
【5】2020年3月1日，華盛頓大學David Veesler團隊在Cell 在線發表題為「Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein」的研究論文，該研究顯示SARS-CoV-2 S使用ACE2進入細胞，並且SARS-CoV-2 S與ACE2的結合能力明顯高於SARS-CoV S與人ACE2的親和力，這突出了SARS-CoV-2的該傳染性。SARS-CoV-2 S糖蛋白在S1 / S2亞基之間的邊界處具有furin蛋白酶切割位點，該位點在生物發生過程中被處理，並將這種病毒與SARS-CoV和SARS相關的CoV分開。該研究確定了SARS-CoV-2 Sectodomain三聚體的冷凍電鏡結構，為疫苗和病毒進入抑制劑的設計提供了藍圖。最後，該研究證明了SARS-CoV S鼠多克隆抗體有效地抑制了SARS CoV-2 S介導的細胞進入，表明接種疫苗後可以誘導靶向中和的S抗原決定簇的交叉中和抗體（點擊閱讀）。
【6】2020年3月4日，西湖大學周強團隊在Science 在線發表題為「Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2」的研究論文，該研究利用冷凍電鏡技術成功解析了此次新冠病毒的受體——ACE2的全長結構，這是世界上首次解析出ACE2的全長結構（點擊閱讀）。
【7】2020年3月20日，德國呂貝克大學生物化學研究所Rolf Hilgenfeld團隊在Science 在線發表題為「Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors」的研究論文，該研究設計並合成了擬肽α-酮醯胺，作為β冠狀病毒和α冠狀病毒的主要蛋白酶以及腸病毒的3C蛋白酶的廣譜抑制劑。該研究報告了未結合的SARS-CoV-2 Mpro及其與α-酮醯胺抑制劑的復合物的X射線結構。 根據結構，研究人員將先導化合物開發成為SARS-CoV-2 Mpro的有效抑制劑。優化抑制劑的藥代動力學特徵顯示出明顯的肺向性和適用於通過吸入途徑給藥的適應性。總而言之，α-酮醯胺吸入耐受良好，小鼠未顯示任何不良反應，這表明將化合物直接施用於肺部是可能的。鑒於這些有利的藥代動力學結果，該研究為開發含吡啶酮的抑制劑向抗冠狀病毒藥物提供了有用的框架（點擊閱讀）。
【8】2020年3月25日，中國科學院微生物研究所嚴景華及齊建勛共同通訊在Cell 在線發表題為「Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2」的研究論文，該研究利用免疫染色和流式細胞儀檢測，確定S1 CTD（SARS-CoV-2-CTD）為SARS-CoV-2中與hACE2受體相互作用的關鍵區域。隨後解決了與hACE2結合的SARS-CoV-2-CTD的2.5Å晶體結構，該結構揭示了總體上與SARS-CoV RBD（SARS-RBD）相似的受體結合模式。但是，與SARS-RBD相比，SARS-CoV-2-CTD與hACE2形成更多的原子相互作用，這與更高的受體結合親和力數據相關。值得注意的是，一組單克隆抗體（mAbs）以及針對SARS-S1 / RBD的鼠多克隆抗血清無法與SARS-CoV-2 S蛋白結合，表明SARS-CoV和SARS-CoV-2之間的抗原性存在顯著差異，表明先前開發的基於SARS-RBD的候選疫苗不太可能對SARS-CoV-2預防有任何臨床益處。綜上所述，這些數據闡明了病毒的進入和致病機理，並有望激髮針對這種新興病原體的新型靶向治療（點擊閱讀）。
【9】2020年3月30日，清華大學王新泉及張林琦共同通訊在Nature 在線發表題為「Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor」的研究論文，該研究解析了新冠病毒刺突蛋白受體結合結構域與人受體蛋白ACE2復合物2.45埃的高解析度晶體結構，準確定位了新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點，揭示了受體ACE2特異性介導新冠病毒細胞侵染的結構基礎，為治療性抗體藥物開發以及疫苗的設計奠定了堅實的基礎（點擊閱讀）。
由於新病例的迅速增加，2019年冠狀病毒病（COVID-19）很快引起了全球關注。新型冠狀病毒感染被認為是從動物傳播的，病原體被鑑定為SARS-CoV-2。到2020年1月，懷疑最初受感染的患者是通過人與人之間的傳播感染了該病毒。自2020年1月以來，該病毒已迅速傳播到中國大部分地區和其他國家。截至2020年4月4日，全球確診病例累計超過100萬例，死亡4萬餘例。這些數字每天都會更新，而且預計還會進一步增加。
COVID-19是由新型冠狀病毒，嚴重的急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的。在過去的二十年中，另外兩種冠狀病毒引起了世界範圍的爆發，即SARS-CoV（2002-2003年）和中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）（2012年至今）。表面棘突糖蛋白（S）是冠狀病毒的主要抗原，它通過與宿主受體結合併介導病毒-宿主膜融合而對病毒進入至關重要。在系統發育上密切相關的SARS-CoV-2和SARS-CoV的S蛋白具有約77％的胺基酸序列同一性。如此高度的序列相似性增加了可能存在交叉反應性表位的可能性。
CR3022是先前從康復期SARS患者中分離出來的，是一種針對SARS-CoV受體結合域（RBD）的中和抗體。免疫球蛋白重鏈可變區，多樣性和連接區（IGHV，IGHD和IGHJ）由IGHV5-51，IGHD3-10和IGHJ6編碼，而輕鏈可變區和連接區由IGKV4-1和IGHJ2。根據IgBlast分析，CR3022的IGHV在核苷酸序列水平發生體細胞突變，導致從生殖細胞序列發生8個胺基酸變化，而CR3022的IGKV發生1.3％的體細胞突變。最近的一項研究表明，CR3022還可以結合SARS-CoV-2的RBD。該發現提供了發現交叉反應性表位的機會。
該研究確定了CR3022的晶體結構（解析度為3.1Å），該抗體是先前從恢復期的SARS患者中分離出的中和抗體，與SARS-CoV-2刺突蛋白（S）的受體結合結構域（RBD）形成復合結構。CR3022靶向位於受體結合位點遠端的高度保守的表位，可實現SARS-CoV-2和SARS-CoV之間的交叉反應結合。結構建模進一步證明，只有當三聚體S蛋白上的至少兩個RBD呈「 up」構型並稍微旋轉時，CR3022才能進入結合表位。總的來說，這項研究提供了對SARS-CoV-2抗體識別的分子見解。
總體而言，該研究提供了關於SARS-CoV-2如何通過體液免疫反應靶向的見解，並揭示了SARS-CoV-2和SARS-CoV之間共有的保守但隱秘表位。由於這種冠狀病毒的爆發繼續構成巨大的全球風險，保守的抗原決定簇的存在可能不僅允許SARS-CoV-2疫苗的基於結構的設計，而且可以針對未來的冠狀病毒進行交叉保護性抗體應答。儘管目前更通用的冠狀病毒疫苗並不是當前最緊迫的目標，但肯定值得將來考慮，尤其是在鑑定出交叉保護性表位的情況下，以便為下一次新型冠狀病毒的爆發做好準備。
參考消息：
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/02/science.abb7269?rss=1