薛靜
醫學博士，主任醫師，碩士生導師
浙江大學醫學院附屬第二醫院風濕免疫科副主任
· 中華醫學會風濕病學分會青年委員
· 中國醫師協會風濕病學分會肺血管間質病學組委員
· 浙江省醫師協會風濕免疫分會副會長
· 浙江省免疫學會風濕免疫臨床專業委員會副主任委員
· 浙江省醫學會風濕病學分會常務委員
系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種多因素參與、累及全身多系統、多臟器的自身免疫性疾病，可累及任意器官，甚至同時累及多個系統。SLE的疾病病程無法預測，疾病活動不易控制，疾病復發、持續的疾病活動以及激素的長期使用都可能會造成器官損害。
2019年5月，《歐洲風濕病學雜誌》（Eur J Rheumatol 2019;6:150-2）發表了一篇病例報告，報道了一例經治復發SLE患者使用貝利尤單抗作為首選生物治療的療效，該例患者對來氟米特、甲氨蝶呤以及中高劑量潑尼松應答不佳、病情復發後給予貝利尤單抗治療，漿膜炎很快得到緩解，SLE臨床和實驗室指標也顯著改善。
病史資料
患者為一例51歲女性患者，2010年首先被診斷為類風濕關節炎，曾接受來氟米特（LEF）和小劑量潑尼松治療。2015年確診為SLE（符合1982年ACR標準），給予患者羥氯喹（HCQ）足量聯合LEF 20 mg/d及小劑量潑尼松治療，病情仍有波動，同時抗磷脂抗體陽性，聯合阿司匹林100mg/d治療。後並將免疫抑制劑更換為甲氨蝶呤（MTX）15 mg/w。
2016年11月，患者病情再次反覆，出現胸膜炎樣胸痛；C-反應蛋白（CRP）：3.08（正常範圍0.00~0.50）mg/dl；紅細胞沉降率（ESR）：42（正常範圍0~37）mm/h；抗ds-DNA抗體：5（正常範圍0.1~4）UI/mL；無血象、補體及腎功能改變。
胸部X線檢查示雙側胸膜積液，左下肺實變（圖1）。考慮胸膜炎與原發病有關，潑尼松劑量增加為0.5 mg/kg/d（總劑量為30 mg/d），患者病情略有改善（CRP 3.28 mg/dl和ESR 15 mm/h）。
圖1 胸部X線檢查顯示雙側胸膜積液
2017年1月，患者病情再次反覆，以持續2天發熱和呼吸困難、急性期反應物（APR）增高和新發左肺下葉實變於急診就診。考慮肺炎給予左氧氟沙星治療。胸部計算機斷層掃描（CT）檢查證實患者為左下葉肺實變及輕度雙側胸膜和心包增厚（圖2）。
圖2 胸部CT掃描顯示輕度雙側胸膜（*）和心包增厚
貝利尤單抗治療療效
2017年4月，患者開始靜脈使用貝利尤單抗10 mg/kg。7次貝利尤單抗治療後，患者臨床和實驗室結果均顯示病情改善：關節炎和胸痛症狀消失，胸部X線檢查正常、超聲心動圖檢查提示心包炎完全緩解。貝利尤單抗治療以來，ESR和抗ds-DNA抗體水平維持正常，CRP值略高於參照範圍（CRP 1.51mg/dl，ESR 5mm/h和抗ds-DNA抗體3UI/ml）。SLE疾病活動指數（SLEDAI）評分由8降至4，潑尼松劑量從30 mg/d降至15 mg/d。
2018年2月，由於出現關節炎，患者重新開始將MTX作為激素減量劑治療。治療4個月後，患者出現臨床緩解並自行停止MTX。2019年3月，在長達24次靜脈注射用貝利尤單抗以及1次皮下貝利尤單抗治療後，患者病情仍保持穩定，隨訪期間未出現漿膜炎等症狀復發（註：皮下劑型尚未在中國大陸上市）。
目前，患者維持皮下貝利尤單抗200 mg/w治療，已停用潑尼松，仍保持無症狀緩解狀態。SLE活動度標誌物均正常：，ESR 14 mmHg，CRP 0.82mg/dl，抗ds-DNA抗體 2 UI/ml，SLEDAI評分已降至0。
討論
SLE的治療目標是維持疾病緩解、預防器官損害、改善生活質量，同時使藥物相關副作用最小化，從而改善長期患者預後。然而，臨床中常無法全部滿足上述需求。疾病復發普遍存在；復發次數越多，患者器官累積損害越嚴重，且容易進展為不可逆的器官損傷。
既往研究一直期望找到針對SLE的安全有效的靶向治療。貝利尤單抗是一種靶向B細胞刺激因子BLyS的單複製人源化IgG抗體，可作用於SLE致病關鍵——B細胞通路（圖3），從而抑制自身反應性B細胞過度增殖分化，同時不持續影響於處於晚期階段的B細胞（如記憶性B細胞或存活較久的漿細胞）。
圖3 B細胞是SLE發病的關鍵通路
2011年，貝利尤單抗靜脈注射劑型的Ⅲ期臨床研究發表，該藥獲批成為半個多世紀以來第一個也是唯一一個獲批治療SLE的生物製劑。貝利尤單抗在SLE治療方案中的確切地位仍有待進一步臨床數據。
漿膜炎是SLE的一種重要表現，1982年ACR和2012年SLE 國際合作組均將其納入SLE臨床診斷標準。本例患者在發生胸膜炎、心包炎同時伴抗ds-DNA抗體陽性、APR升高，並有肺實質受累及發熱。且既往已接受了序貫LEF、MTX、HCQ及中高劑量糖皮質激素治療，病情仍欠穩定。
全面評估後，根據SLE指南開始應用貝利尤單抗治療。療效與既往貝利尤單抗研究結果一致，抗ds-DNA抗體和APR轉陰、關節炎改善、呼吸道症狀消失和放射學異常，中短期內疾病活動控制良好。
既往對BLISS-52和BLISS-76研究的匯總分析就證實，貝利尤單抗治療後，早在第4~8周即可見SLE生物標誌物包括抗ds-DNA、C3/C4等的顯著變化（圖4）。東北亞研究還顯示，貝利尤單抗能夠顯著降低SLE患者嚴重複發風險50%；對於基線有器官系統累及的患者，貝利尤單抗能夠顯著改善器官系統疾病活動。此外，研究顯示，貝利尤單抗作為一種激素助減劑，還能將糖皮質激素使用量減半，之後通過與MTX聯用，甚至可將激素劑量減至零。因此，貝利尤單抗通過更好的控制疾病活動和減少藥物毒性，幫助SLE患者減少器官損害，改善生活質量。
圖4 BLISS-52和BLISS-76研究匯總分析
儘管在大多數患者中，貝利尤單抗是在標準治療基礎上進行聯合應用，但在本例患者中，起始貝利尤單抗治療時MTX處於停用狀態，後因關節炎症狀僅有部分控制而再次應用MTX與貝利尤單抗進行聯合治療。MTX治療4個月後，患者進入緩解期，再次停用MTX。此後，患者使用貝利尤單抗單藥維持治療至少9個月，病情穩定。
小結
本例首次報告了貝利尤單抗作為首選生物治療方案成功治療SLE漿膜炎的病例。本病例儘管是個案且病程較短，但已顯示，貝利尤單抗在控制SLE活動和減少糖皮質激素方面可發揮重要作用。這種有益反應能否持續還有待進一步長期觀察。無論如何，本病例提示，貝利尤單抗可能是經治復發SLE的一種應予以考慮的有效選擇。