依奇珠單抗從2002年篩選出抗體到2016年最終上市歷經14年，一度面臨項目裁撤的危機，差點夭折，最終依靠詳實數據和團隊合作證明其「好產品」的實力。目前依奇珠單抗在中國和免疫相關的研究一共14個，在全球範圍內，依奇珠單抗開展了9個關鍵Ⅲ期臨床和1個Ⅳ期研究。
在2019年中國獲批上市的創新藥產品中，自身免疫尤其銀屑病領域有很突出的表現，四款銀屑病生物製劑相繼獲批上市，IL-17抑制劑因為在療效方面的突出表現更受關注。
作為IL-17抑制劑最重要的兩個上市產品之一，依奇珠單抗（商品名：拓咨）從2002年篩選出抗體到2016年最終上市歷經14年，一度面臨項目裁撤的危機，差點夭折，最終依靠詳實數據和團隊合作證明其「好產品」的實力。而從發現到挽救夭折危機，兩位華人科學家亦即依奇珠單抗的開發者發揮了相當關鍵的作用。近日，在依奇珠單抗全國上市會上，這兩位華人科學家解讀了產品研發的曲折過程。
目標高親和力
1997年，禮來生物技術部門正式成立，由湯姆·布莫爾博士主持該部門工作。
生物技術發現研究團隊傑出研究員、組長呂繼蓉博士和生物技術發現研究團隊首席科學家、拓咨發明人劉玲博士就是在這個部門成立時，同一批被招入的員工。
生物技術發現研究團隊傑出研究員、組長呂繼蓉博士
生物技術發現研究團隊首席科學家、拓咨發明人劉玲博士
生物技術部門成立後有兩個重要的目標：一是建立起生物技術平台，包括蛋白質藥物、多肽藥物開發管線；一是發掘未知的技術和靶點，比如，探索不同的細胞因子和疾病之間的關係。在這個設定的目標下，部門開啟了一項工作，利用多個平台，系統性地研究200多個新的分泌細胞因子及其在細胞表面受體的生物活性。
而據劉玲介紹，經過大量篩選後，他們發現200多個因子中，帶來最強慢性炎症刺激反應的細胞因子就是IL-17。同時，團隊也發現，在很多免疫性疾病中，IL-17具有很高表達。這成為禮來進入IL-17抑制劑開發的重要原因，是依奇珠單抗誕生的源頭。
正式立項，進入開發階段後，研發團隊在設計抗體分子時，目標是追求高親和力。
對此，劉玲解釋道：與腫瘤學相關的配體受體結合程度略有不同，細胞因子跟受體表面親和力非常高，儘管IL-17在體內濃度很低，但與受體的結合力依舊很強，在低濃度下就能產生很強的生物反應，如果想要有效阻斷IL-17與受體結合，就必須要設計出親和力較強的單抗，能夠更快結合IL-17A，並保持較長的結合時間。
具體到抗體設計時，呂繼蓉表示，親和力與抗體的產生途徑很有關係，禮來嘗試探索多種辦法、多種技術生產和優化抗體功能，尋求最合適的高親和性的抗體，最後依奇珠單抗設計保留了1.8%的鼠源，即保留來自鼠源的捕捉抗原功能必須的6個CDR環，從而達到比較強效的親和力。又考慮到抗體不需要效應功能，從安全性角度出發，團隊在免疫球蛋白上選擇了本身效應功能就很低的IgG4亞型。
而高親和力可以說是依奇珠單抗在同類產品中的一個較為突出的特點，據了解，依奇珠單抗親和力是市面上另一款IL-17抑制劑的50~100倍，這為臨床上達到更高的皮損清除度奠定了基礎。臨床研究UNCOVER-J結果顯示，使用依奇珠單抗治療16周後，40%患者實現了PASI100，87%患者實現PASI90，97%患者實現PASI75。
被細緻數據扭轉的決策
2005年的一個尋常工作日，劉玲剛進入辦公室，就被告知一個不太好的消息，禮來決定停止免疫領域研發管線，這意味著依奇珠單抗的研究項目也將不會繼續。
當時，團隊已經篩選出相應的產品，正在計劃向臨床推動，但這個領域還沒有其他相同靶點產品上市，沒有太多臨床數據報道出來，風險與收益還難以衡量。
「新藥研發有非常高風險，會碰到很多科研上的問題，這個作為科研工作者我們有心理準備。」劉玲告訴《研發客》。
不過，從科學角度出發，呂繼蓉和劉玲又是不甘心的。她們認為這是非常有前景的領域，依奇珠單抗也是很有潛力的產品。於是，當天，她們和團隊的成員將依奇珠單抗所有數據與資料重新翻看梳理了一遍遍，然後從自己所屬部門開始，找到各個主管部門，展示已經取得的成果和科學家對這個領域的理解，最終得到各個主管部門的支持，成功保下了依奇珠單抗。
這是依奇珠單抗整個研發過程中，讓劉玲印象最為深刻的事情。「在開始開發依奇珠單抗項目時，業界對這個領域所知甚少，所以需要我們做很多非常細的科研工作，用非常強的數據來呈現給公司，得到公司的支持，這是最終公司策略出現轉機的重要原因。」
事實上，依奇珠單抗經歷了夭折風波後，在此後的開發歷程中也並非一帆風順。讓呂繼蓉印象最為深刻的就是這樣一件開發中未預料到的曲折。
「在我們早期研究找到分子，認為可以繼續推進產品的時候，卻在抗體生產過程中出現了多聚體較多的情況，這在我們的預料之外，在別的抗體生產過程中也沒有發現這樣的問題。新藥開發一向需要跨學科的合作，所以我們開發團隊馬上調動其他團隊一起探查原因，發現原因來自mRNA剪切，最後從核酸的修飾入手，解決了問題，摸索到更理想的生產方式。當初的抗體也直接用於臨床Ⅰ期試驗，同步進行下，節約了近兩年時間。」呂繼蓉將這視作團隊協作的勝利。
回歸療效與安全的競爭力
四款白介素相關的銀屑病生物製劑在2019年一年內相繼獲批，從進入中國市場時間層面來說，基本在同一起跑線上。在中國市場的競爭關鍵依然回歸到療效與安全性。
依奇珠單抗中國Ⅰ期和Ⅲ期臨床研究項目全國牽頭人、上海交通大學醫學院皮膚性病學教授、上海交通大醫學院附屬瑞金醫院皮膚科鄭捷教授表示：IL-17是目前認知中導致銀屑病發生最下游的細胞因子，又被國際上稱為關鍵性致病性細胞因子，因為IL-17抑制劑作用直接，效果比較好；另外，安全性也較好，不會出現TNF-α抑制劑的一些不良反應，如B肝、腫瘤、結核或心肌炎症等。
依奇珠單抗中國Ⅰ期和Ⅲ期臨床研究項目
全國牽頭人鄭捷教授
而在此前禮來開展的多個頭對頭的比較研究中，依奇珠單抗也有更優的表現：UNCOVER-2研究中，12周，依奇珠單抗PASI75應答率為90%，依那西普為48%；IXORA-S研究中，12周，依奇珠單抗PASI90為73%，烏司奴單抗為42%。
「比較下來，依奇珠單抗有其無可替代性。」鄭捷說。
據禮來中國高級副總裁、藥物發展及醫學事務中心負責人王莉博士介紹，目前依奇珠單抗在中國和免疫相關的研究一共14個，其中9個在入組患者，5個臨床申請已經獲得法規部門的受理，有望在2020年啟動，免疫方面研究已經涉及了全國近170多個研究點。而在全球範圍內，依奇珠單抗開展了9個關鍵Ⅲ期臨床和1個Ⅳ期研究。
禮來中國高級副總裁、藥物發展及醫學事務中心
負責人王莉博士
依奇珠單抗2018年進入第一批境外已上市臨床急需新藥名單，藉助政策東風，實現了6個月從遞交上市申請到最終獲批，比原計劃提前了27個月。王莉博士表示，未來，禮來會繼續完成Ⅲ期臨床，並且會繼續通過不同路徑豐富、積累中國患者當中療效和安全數據，包括正式隨機對照試驗和真實世界數據研究。據了解，禮來在中國開展的Ⅰ期研究數據最近已經被美國皮膚病協會接收，將在2020年3月正式發表，Ⅲ期研究數據有望在2021年披露。
程昊紅研發客資深記者