8月20日是「世界蚊子日」，這並不是要給蚊子過節，設立這一紀念日的主要原因是提高人們對瘧疾等蚊媒傳染病的意識。蚊子能攜帶諸多危險的病原體，可謂蚊子的「隱秘武器」，那它們又是如何傳染給人的？近年來，科學家在理解蚊蟲的媒介效能方面煞費苦心，了解了不少蚊子的「修煉秘籍」。
撰文 | 陳璐（清華大學醫學院基礎醫學系）、劉建英（深圳灣實驗室傳染病研究所）、程功（清華大學醫學院基礎醫學系）
蚊子作為一種常見的血吸昆蟲，歷來被人們視為夏季的討厭鬼，但其背後隱藏的健康威脅則遠超過人們的認知。蚊子是多種重要疾病的傳播者，稱其為「死亡之翼」絕非誇張。蚊媒傳染病指的是通過蚊子叮咬傳播的疾病。其中，瘧疾、登革熱、黃熱病、寨卡病毒病等均為人們耳熟能詳的典型例子。這些疾病每年造成的死亡和患病人數居高不下，嚴重威脅全球公共健康安全。為了提高人們對瘧疾等蚊媒傳染病的意識，每年8月20日被定為「世界蚊子日」（World Mosquito Day）。就在今天，讓我們來看看一下蚊子是如何成為人類的「一生之敵」的。
瘧疾：最古老的蚊媒疾病
瘧疾無疑是蚊媒傳染疾病中對人類最具殺傷力的一種。在許多瘧疾疫情嚴重的國家，它是導致人們患病和死亡的首要原因。其典型的症狀為反覆發作的寒戰、乏力、嘔吐和頭痛。如果未能及時治療，病狀可能進一步發展為黃疸、脾腫大、貧血、癲癇甚至死亡。全球瘧疾的死亡率為0.3%-2.2%，而嚴重瘧疾死亡率能達到30%。瘧疾的影響之廣和之深已經成為全球健康問題。估計每年有2億的瘧疾病例，其中有數十萬人死亡[1]。更令人震驚的是，歷史學家推測，自人類出現以來，瘧疾可能已經導致了約60億人的死亡[2]。
瘧疾是人類歷史上最古老的疾病之一。古老的文獻記載，從中國到美索不達米亞，從埃及到印度，瘧疾席捲過各大文明。早在古希臘時期，人們就注意到生活在沼澤地區的人們經常發燒和脾臟腫大。當時人們普遍認為這是由於呼吸了沼澤中產生的「瘴氣」所致，瘧疾「malaria」一詞即來源於「mala」（壞）+「aria」（空氣）。
直到19世紀末，科學家們才開始對這種疾病有了更深入的了解。1880年，阿方斯·拉韋朗（Charles Louis Alphonse Laveran）醫生在瘧疾患者的血液中發現了一個非常特殊的生物體——瘧原蟲（圖1）。他觀察到這種生物不僅能夠移動，還會在宿主體內繁殖，最終導致瘧疾的發病。自此，人類開始了與瘧疾的科學鬥爭。
圖1. 阿方斯·拉韋朗繪製的瘧原蟲[3]。圖片來源：參考文獻[3]
瘧原蟲的傳播機制一度令科學家們困惑。儘管人們已知蚊子能傳播絲蟲病這種寄生蟲，但瘧原蟲的具體傳播者仍是個謎。羅納德·羅斯（Ronald Ross），一個駐印度的軍醫，在瘧疾高發地區對數千隻蚊子進行了檢查，但未能發現瘧原蟲的蹤跡。然而，當他嘗試將瘧疾患者的血液喂給不同種類的蚊子時，他在某種按蚊體內發現了瘧原蟲的孢子（sporozoites）。1899年，羅斯成功利用感染了間日瘧原蟲的按蚊，感染了他的醫學生兒子及一名志願者，從而確證按蚊是瘧疾的傳播媒介[4]。後來，他把自己發現瘧原蟲孢子的那天——1897年8月20日——稱為「蚊子日」。現在這一天被作為「世界蚊子日」，人們將永遠銘記羅斯的貢獻。
人們也發現瘧疾只能由蚊子傳播，而直到1957年，瘧原蟲在人體內的生命周期才被完全理解。當感染瘧原蟲的按蚊叮咬人類後，其唾液腺內的瘧原蟲子孢子會隨著唾液一起進入人體。隨後子孢子通過血液循環迅速轉移到肝臟中，感染肝細胞，並在那裡成熟、繁殖。此階段視為潛伏期，且無任何臨床症狀。一旦瘧原蟲完成增殖複製，大量裂殖子（merozoites）從感染的肝細胞中釋放併入侵紅細胞，此時感染者會開始產生臨床症狀，甚至導致死亡[5]。
目前使用的兩種關鍵抗瘧藥物來源於兩種重要的植物：青蒿屬植物的青蒿素和金雞納屬植物的奎寧，奎寧與青蒿素是當今最有效的抗瘧藥物。至此，人類探索瘧原蟲的故事終於基本完整。在諾貝爾獎設立的120多年時間裡，瘧疾的相關研究曾先後四次獲獎：1902年授予羅納德·羅斯，因其證實按蚊是瘧疾的傳播媒介，並闡明瘧原蟲的發育史；1907年授予阿方斯·拉韋朗，因其發現血細胞中的瘧原蟲；1965年授予羅伯特·伯恩斯·伍德沃德，因其首次人工合成了奎寧；以及2015年授予屠呦呦，因其分離出新型抗瘧藥——青蒿素。在人類與瘧疾的漫漫鬥爭歷程里，他們在醫學史上起到了里程碑式的重大作用。
黃熱病：最早的蚊媒病毒疾病
除了寄生蟲，病毒也是引發蚊媒傳播疾病的關鍵因素。黃熱病病毒是第一個確認由蚊子傳播的病毒。歷史資料顯示，早在1648年墨西哥便有關於黃熱病暴發的記錄。隨後的200年里，黃熱病是最致命和最令人恐懼的傳染病之一，在非洲和美洲造成了大規模傷亡[6]。
黃熱病病毒感染會出現不同的臨床特徵，比如表現為自限性疾病，如發燒、肌肉疼痛、頭痛、噁心嘔吐等類似輕度流感的症狀；在大多數情況下，症狀在3到4天後消失。然而，一小部分患者會在24小時內進入第二個毒性更強的階段，在這一階段，患者可能會出現高燒復發、出血、黃疸、尿液變黑、肝腎功能衰竭等，半數復發的患者在7-10天內死亡[7]（圖2）。
圖2.19世紀繪出的黃熱病的四個臨床階段。圖片來源：Etienne Pariset and André Mazet. 1820. Four illustrations showing the progression of yellow fever.
在19世紀以前，人們一直不清楚黃熱病的病因和傳播方式，直到1881年古巴醫生卡洛斯·芬萊（Carlos Juan Finlay）根據流行病學提出了關於蚊子可能傳播黃熱病的「蚊子假說」，才為黃熱病後續的科學研究奠定了基礎。1901年瓦爾特·里德（Walter Reed）採用蚊子叮咬人類志願者方式進行研究，證實了伊蚊是黃熱病的主要傳播媒介。後續人們在古巴施行的蚊媒干預措施也的確控制了黃熱病的發病率。另外，里德還觀察到黃熱病是由患者血液中可以通過極小濾孔的物質引起的，表明黃熱病的病原體遠比細菌要小。但一直到了1927年，黃熱病病毒才被分離出來，成為了歷史上第一個被分離出來的人類病毒[8]。後來馬克斯·泰勒爾（Max Theiler）發現，將黃熱病病毒在動物上進行多次傳代後，病毒毒性會逐漸衰減。經過了多年的實驗，泰勒爾終於分離出一種稱為17D的減毒株。17D毒力很低，但能夠引起保護性免疫反應，由此泰勒爾研發出黃熱病疫苗，並在接種疫苗後有持續長達30-35年的免疫力，被認為有史以來最有效的疫苗之一[9]。馬克斯·泰勒爾也因此獲得了1951年的諾貝爾獎。
登革熱：熱帶地區的潛在殺手
登革熱是一種由登革病毒引起的急性熱帶病毒性疾病，該病毒有四種血清型。它主要通過埃及伊蚊和白紋伊蚊叮咬進行傳播，該疾病在熱帶和亞熱帶地區廣泛傳播，我國的廣東、福建、雲南以及台灣等地都有過登革熱的疫情。大部分人感染登革病毒都是無症狀感染，而有症狀的感染則經常呈現為流感症狀，如高燒、頭痛、肌肉及關節疼痛、皮疹等。嚴重情況下，可能導致出血並伴有休克，甚至死亡[10]。
2019年，世界衛生組織（WHO）將登革熱列為十大潛在威脅疾病之一，在全球範圍內，約35億人面臨被登革病毒感染的風險。據估計，1999年至2019年間，登革熱病例增加了600%[11]。由於人口的全球流動、氣候變化以及城市化的持續擴張，登革疾病的流行範圍還會繼續擴大。2023年7月，WHO警告稱，由於全球變暖利於蚊子生長和蚊媒疾病傳播，今年全球登革熱感染人數可能會創歷史新高。
日本乙型腦炎：亞洲的隱形威脅
與登革病毒不同的是，日本乙型腦炎病毒（JEV）通常由庫蚊傳播，且該病毒的自然循環涉及多種脊椎動物宿主。豬和水鳥被認為是兩種最重要的JEV擴增宿主，雖然它們在感染後通常無臨床症狀，卻會產生高病毒血症，足以將病毒傳播給蚊子。人類和馬被視為JEV的偶然宿主，不是蚊子感染JEV的重要來源。在感染JEV後，人類只會出現低水平和短暫的病毒血症，但仍有不到1%的感染者會展現出致命性腦炎的症狀[12]。JEV主要流行於亞洲，包括中國、韓國、日本和泰國，是這些國家病毒性腦炎的主要病因。JEV能引發嚴重的神經系統疾病。急性腦炎階段出現的症狀可能包括頸部強直、偏癱、抽搐和高熱，這是一種非常嚴重的疾病，腦炎患者的病死率可能高達30%。倖存患者中的30%至50%可能會出現永久性的智力、行為或神經功能障礙，例如耳聾、癱瘓、無法說話等[13]。
寨卡病毒病：新的公共衛生威脅
寨卡病毒最初是在1947年於烏干達的寨卡森林中，從一隻哨兵獼猴中分離出來的。在2007年之前，寨卡病毒已經在非洲和亞洲的許多地區悄然流行，但並沒有引發嚴重疾病或大規模暴發。大部分寨卡感染者的症狀相對溫和，可能包括發熱、關節疼痛、皮疹和結膜炎。然而，在2015-2016年間，寨卡病毒引起了全球的廣泛關注。僅在2015年，巴西就報道了數百萬例寨卡感染病例。雖然感染寨卡病毒很少直接致命，但它可能導致罕見的免疫性疾病——格林-巴利綜合徵。如果感染者是孕婦，這種病毒還可能引發胎兒的先天性小頭畸形以及流產[14, 15]。
蚊媒病毒傳播機制研究
人們都知道蚊子是在吸血時將病原體傳播到動物體內，那究竟病毒是如何在蚊子體內運作的？
在蚊媒疾病領域，這一問題主要集中在蚊蟲的媒介效能（vector competence）研究上，即蚊蟲獲取、維持和傳播蟲媒病毒的能力。首先，我們應了解，只有部分種類的雌蚊在卵孵化周期中需要吸取血液獲取營養，而大部分蚊子都以花蜜和植物汁液為食。
研究發現，蚊子在吸食包含病毒的血液後，病毒進入中腸，並在蚊子的中腸上皮細胞中建立穩定的複製；然後病毒會被釋放進入蚊子的血淋巴中，進而擴散至蚊子的全身組織，如脂肪體、血淋巴細胞、肌肉、唾液腺和神經組織等；隨後病毒在唾液腺中富集，在下一次吸血過程中，病原體會隨著唾液中的抗凝血物質和致敏物質一起進入下一宿主（圖3）。蚊子唾液已經被確認為可以促進蚊媒病毒向宿主傳播，並與相關疾病的發展有關。
圖3. 蚊子感染並傳播病毒的過程。圖片來源：Snodgrass, Robert Evans. 1959. "The anatomical life of the mosquito." Smithsonian Miscellaneous Collections, 139, (8), 1–87.
顯然，蚊子只有在吸食感染者才會獲取病毒並繼續傳播，那麼為什麼蚊子可以輕易找到感染者？人體氣味是調控蚊蟲行為的關鍵因素，登革病毒和寨卡病毒可以通過調控感染者的皮膚微生物，重塑感染者的氣味，進而影響蚊子的嗅覺感知，使蚊子高效定位感染者並吸食帶有病毒的血液[16]。
最近的研究發現，宿主血液中的成分（如鐵離子[17]和分泌的病毒非結構蛋白NS1[18]）可以調控蚊蟲獲取病毒。除了宿主血液成分外，蚊子的腸道共生菌在病毒的獲取中也起著重要作用。蚊子腸道中存在種類豐富、數目眾多的腸道微生物菌群。研究發現伊蚊腸道中存在一種粘質沙雷氏菌能輔助病毒感染蚊子的腸道，顯著增強伊蚊對蚊媒病毒的易感性[19]。在近期的研究中，研究人員發現一種唾液蛋白可以顯著增強寨卡病毒與登革病毒感染哺乳動物免疫細胞，證明其是一種輔助蚊媒病毒傳播的關鍵因子[20]。這些研究不僅揭示了宿主、媒介蚊蟲和病毒之間的互作關係，也為重要蚊媒病毒防控提供了新的干預靶點及思路。
近年來，在蚊媒病毒感染和傳播領域取得的進展令人振奮，大量的研究揭示了宿主、媒介蚊蟲和病毒之間錯綜複雜的相互關係。雖然研究人員們對蚊子、病毒和宿主之間相互作用的認知迅速拓展，但仍然有許多令人疑惑的謎團需要深入研究，例如蚊子如何耐受病毒的複製而不產生嚴重的病理反應；不同病毒為何偏好不同的蚊種進行傳播；遺傳背景和環境差異如何影響蚊子的媒介效能等。經過數億年的演化，蚊子始終伴隨著人類的進化歷程，可以預見的是，它們將繼續影響我們的生存。因此，如何有效減少蚊蟲對人類的威脅，以及如何與蚊蟲和平共處，將是我們未來持續探索的重要課題。我們需要進一步探究蚊蟲與病原體之間的相互作用機制，從而開發更有效的控制和預防策略。此外，加強公眾健康教育，提高人們對蚊媒病毒傳播的認識，也是預防的關鍵。在面對這些挑戰時，科學家、醫生和社會各界都扮演著重要的角色。合作和創新將是解決這些問題的關鍵。通過共同努力，我們有望在保障人類健康的同時，與蚊蟲建立一種更加和諧的共存關係。
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