恐懼是一種當機體面臨可能會對生存產生威脅性刺激時產生的情緒反應。對於生物體而言，面對危險性刺激產生迅速有效的應對是保障物種生存和延續的關鍵。在長期的進化過程中，面對不同的環境時，生物體往往會進化出適應性的行動策略。當認為該危險刺激源是可以控制或者躲避的時候，生物一般會傾向採取主動防禦策略，即逃跑行為；而當該危險刺激源是無法控制或者躲避的時候，則更傾向於採用被動防禦策略，如凍結行為。
動物面臨恐懼性環境時究竟是如何作決策的呢？近日，浙江大學醫學院李曉明教授課題組在《自然—神經科學》在線發表了相關研究論文。該研究新發現了一條由丘腦網狀核介導的從皮層至丘腦的神經環路，參與調控動物恐懼性逃避行為。該研究在恐懼性逃避行為和相關的精神疾病，如創傷後應激障礙（PTSD）發病的環路機制方面有著概念性的突破，為該領域的研究開闢了新的方向。
恐懼行為的神經環路機制
在該研究中，研究人員首先讓小鼠對由純音和白噪聲構成的序列聲音信號產生恐懼，在該序列聲音信號結束的同時進行足底電擊。在訓練一段時間之後，小鼠一聽到該序列聲音就會引發逃跑行為。他們進而對恐懼如何轉化為行為輸出進行研究，以便揭示當危險來臨時，恐懼是如何產生的，以及大腦是如何幫助我們作出相應的行為決策來應對威脅刺激的。
論文第一作者、浙江大學醫學院博士生董平向《中國科學報》介紹說，丘腦網狀核（TRN）是一個位於丘腦外背側貝殼形態的核團，因為有很多皮層與丘腦之間相互投射的軸突束穿過該核團，這些軸突束與該核團共同形成了網狀復合體結構，丘腦網狀核的 「網狀」 也是由此而來。他指出：「丘腦網狀核在腦中被認為起著『門控』作用，負責過濾篩選皮層和丘腦之間的信息交換，被認為在選擇性注意、睡眠中起著重要作用。但是，丘腦網狀核亞區及其神經環路與恐懼性逃避的相關性尚不明確。」
在研究中，他們首先發現丘腦網狀核中邊緣亞區（limbic TRN）中小清蛋白（PV）陽性 GABA 與神經元的興奮性與條件性逃避行為相關。
「之後，我們利用光遺傳抑制 limbic TRN 中 PV 神經元的活動時，小鼠的逃避行為消失了, 一動不動，出現凍結行為。而激活這群神經元時，小鼠則會產生防禦性逃避、跳躍等行為。這表明 limbic TRN 中的 PV 神經元在防禦性逃避中起著重要作用。」 論文第一作者、浙江大學醫學院博士生王浩解釋說。
那麼，limbic TRN 中 PV 神經元調節恐懼性逃避行為的神經環路機制是什麼呢？接下來，研究團隊利用順、逆向病毒追蹤的方法，分別找到了這群神經元的上游（前扣帶皮層， Cg）和下游（丘腦中背核，IMD）。通過激活 Cg 到 limbic TRN 這條環路，能夠抑制下游 IMD 神經元的活動，減少對杏仁核的興奮性輸入，進而促進動物產生防禦性逃避逃跑行為。
為 PTSD 發病機制提供重要線索
《自然—神經科學》的評審專家評價該研究 「具有高度原創性和意料之外的發現」，指出該研究 「不僅具有原創性，而且具有概念性的突破，為理解防禦性逃跑行為作出了重要貢獻」，並且 「開闢了恐懼研究的新領域，為進一步研究動物面臨恐懼性環境時如何作決策提供了新的研究思路和方向」。
浙江大學生命科學研究院教授王立銘評價說，該研究十分吸引他的有趣的一點在於，研究數據提示了兩種恐懼行為反應——逃跑和凍結（裝死）是如何協調的。他解釋說：「研究者們發現，IMD 神經元的活動本身其實並不輸出逃跑行為；恰恰相反，它輸出的其實是裝死行為。也就是說，這條新發現的皮層丘腦環路是通過抑制 IMD 神經元的活動——也就是裝死行為的輸出來實現逃跑行為的輸出的。這就為我們理解動物面對危險時的行為抉擇提供了一個全新的理論支點。」
有了這個新支點，科學家們可以繼續向後提問。「我們立刻可以提出一系列重要的新問題：是不是可以認為裝死這種反應是一種默認的行為輸出，而只有在特定的情境下，IMD 神經元才會讓動物開始逃跑？IMD 神經元的活性高低，是不是可以直接決定逃跑或裝死的行為決策？果真如此的話，這個決策中心的活性又是如何被調節的？除了這條新發現的環路，它還會從哪裡接收關於危險的信息？在接收來自皮層的感覺信息的時候，它又是如何判斷危險的緊迫性的？在此過程中，過去的經驗和情緒狀態是不是也會參與其中，又是如何參與的？」 王立銘舉例說。他同時強調，一項好研究的意義正在於此：「它在多大程度上能夠讓我們有機會提出更多全新的重要問題，又在多大程度上為解決這些問題提供了支點。」
此外，經歷過嚴重的自然災害、殘酷的戰爭經歷、暴力攻擊、性侵害，如果得不到及時的心理疏導和治療，部分人會患上創傷後應激障礙。其主要表現有對於可能誘發創傷性事件回憶的相關線索的主動性迴避和麻木類症狀，或警覺性增高、驚跳反應增強類症狀，甚至導致成癮、抑鬱和自殺等行為，嚴重影響患者的心理健康、人際交往、學習以及工作。而這項新研究也為 PTSD 的發病機制提供了重要的線索。
這是李曉明帶領的團隊在 2019 年報道的關於情感的神經環路研究的第三篇論文。今年 1 月，團隊關於發現厭惡環路參與抑鬱症和喜好環路參與成癮的研究成果分別發表在《自然—醫學》和《神經元》。對於未來的研究方向，李曉明向《中國科學報》介紹說：「將在進一步探索和闡明情感和精神疾病神經環路機制的基礎上，重點研究這些原創性發現在臨床精神疾病診斷和治療中應用的可能性。」 他們最近已經針對以上發現的部分研究成果展開了臨床研究。