本報記者 陳婷 曹學平 深圳報道
美國食品藥品監督管理局（FDA）的一則監管消息，讓百萬元一針的「抗癌神藥」蒙上了一層陰影。
當地時間11月28日，FDA發布公告稱，正在調查靶向BCMA或靶向CD19的CAR-T細胞療法存在的引發T細胞惡性腫瘤的嚴重風險。據悉，調查覆蓋在美國獲批上市的全部6個CAR-T產品。FDA表示，已在評估監管行動的必要性。
消息一出，上述調查涉及的諾華製藥（NVS.N）、百時美施貴寶（BMY.N）、吉利德科學（GILD.O）等藥企股價應聲下跌，部分企業出面回應。直至11月30日，上述企業股價已陸續回升。
在研CAR-T療法相關產品的上市公司同樣受到波及。11月29日，科濟藥業（2171.HK）股價下跌超20%，收於8.73港元/股。公告顯示，科濟藥業靶向BCMA的CAR-T細胞療法產品CT053（澤沃基奧侖賽注射液）在中國遞交的新藥上市申請正在審評中，公司預計CT053將在2023年年底或2024年年初獲批上市。
FDA關於CAR-T療法的安全性調查是否將影響公司產品的審評進度？12月5日，科濟藥業董事長、執行長、首席科學官李宗海對《中國經營報》記者表示：「目前尚未看到國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）對此方面有任何意見，因此我們認為CT053的獲批時間仍在預期內。」
截至目前，中國獲批上市的CAR-T療法產品共4個，其中涉及藥明巨諾（2126.HK）等上市公司。12月5日，藥明巨諾方面對記者表示，公司有留意到FDA發布的信息。「總體而言，倍諾達（瑞基奧侖賽注射液）已治療了幾百名患者，暫未發現類似的風險。」
多家公司股價受波及
FDA啟動對CAR-T療法的安全性調查，源於其收到關於接受靶向BCMA或CD19自體CAR-T治療的患者出現T細胞惡性腫瘤（包括嵌合抗原受體CAR陽性淋巴瘤）的報告，數據來自臨床試驗和上市後不良事件。FDA認為，T細胞惡性腫瘤風險適用於所有已批准的靶向BCMA或CD19的自體CAR-T產品。
根據FDA不良事件報告資料庫（FAERS）統計，CAR-T產品目前共有12例T細胞惡性腫瘤案例。其中，諾華製藥Kymriah的案例報告數為7例，吉利德Yescarta的案例報告數為3例，強生和傳奇生物（LEGN.O）Carvykti、百時美施貴寶Breyanzi的案例報告數均為1例。此外，百時美施貴寶Abecma和吉利德Tecartus的案例報告數均為零。
上述遭調查的CAR-T產品正是美國目前批准上市的所有CAR-T產品。
事實上，CAR-T療法的潛在致癌風險一直受到FDA重點關注。
CAR-T療法屬於細胞免疫療法，通過提取患者自身的T細胞，利用基因工程技術將嵌合抗原受體（CAR）引入T細胞中。這些經過改造的T細胞被重新輸回至患者體內，能夠識別並攻擊攜帶特定抗原的癌細胞，從而達到消滅腫瘤細胞的效果。簡而言之，CAR-T療法利用人體免疫細胞抗癌，其價格不菲，在國內達到百萬元級別。
值得注意的是，作為一種創新的細胞療法，CAR-T被視為臨床試驗高風險藥物，細胞因子釋放綜合徵（CRS）、免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵等是CAR-T細胞療法常見的副作用。與所有含有整合載體（慢病毒或逆轉錄病毒載體）的基因療法產品一樣，美國處方信息中，對於已批准的CAR-T療法，發生繼發性惡性腫瘤的潛在風險均被標記為警告。
FDA表示，儘管這些產品的總體益處繼續超過其批准使用的潛在風險，但其正在對T細胞惡性腫瘤風險進行深入調查，該風險導致了包括住院和死亡的嚴重結果，並在評估是否需要採取監管行動。
消息傳導至資本市場，引起波動。截至11月28日收盤，諾華製藥股價下跌0.76%，百時美施貴寶下跌0.2%，吉利德科學下跌0.55%，傳奇生物下跌2.55%。
11月28日當晚，針對上述FDA調查報告，已有產品上市的藥企作出緊急發言或聲明。百時美施貴寶表示，在使用過Abecma治療的4700名患者中，沒有一例出現T細胞惡性腫瘤。有案例報告的諾華、吉利德表示，在目前接受治療的患者中，未發現其與新發惡性腫瘤的發展有因果關係。強生表示，到目前為止，Carvykti已被用於2000名患者，具有良好的獲益風險特徵。傳奇生物表示，即便沒有進行CAR-T細胞治療，多發性骨髓瘤患者也可能有T細胞惡性腫瘤的風險。
值得注意的是，來自在研CAR-T相關產品上市公司的二級市場反應明顯大於產品已商業化的藥企。
截至11月28日收盤，亘喜生物（GRCL.O）股價跌幅為16.67%，其在近期獲FDA批准進行CD19/BCMA雙靶點自體FasTCAR-T細胞療法臨床試驗。正在美國和加拿大開展CT053用於治療復發/難治多發性骨髓瘤（R/R MM）2期試驗的科濟藥業股價當日收跌23.29%。值得注意的是，CT053在中國上市的申請正在審評中。
國內藥企稱「影響有限」
這場FDA監管風暴是否已刮到中國？
截至目前，中國已獲批上市的CAR-T療法產品有4款，分別為復星醫藥（600196.SH，2196.HK）的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、南京馴鹿生物醫藥有限公司的伊基奧侖賽注射液、合源生物科技（天津）有限公司的納基奧侖賽注射液。
其中，瑞基奧侖賽注射液於2021年9月在中國獲批上市，是中國第二款獲批上市的CAR-T產品，靶向為CD19，用於治療經過二線或以上系統性治療後成人患者的復發或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）。11月28日，CDE官網顯示，瑞基奧侖賽注射液一項新的適應證（成人復發或難治性套細胞淋巴瘤）擬納入優先審議，理由是符合「納入突破性治療藥物程序的藥品」的相關規定。
12月5日，藥明巨諾方面在接受記者採訪時表示，倍諾達治療的幾百名患者中暫未發現類似的風險。「藥明巨諾有嚴格的生產工藝及質控流程，以確保產品的質量，與此同時，我們會與藥監部門保持積極溝通，並按照藥監部門的要求對患者進行長期隨訪工作。我們認為目前FDA的安全性調查不會對公司的研發和商業化活動造成影響。」
二級市場反應更為強烈的在研藥企方面，科濟藥業於11月30日早間發布一則聲明表示，基於目前已經公開發表的信息，T細胞惡性腫瘤在接受CAR-T治療患者中的發病率非常低。聲明顯示：「截至目前，科濟藥業在研CAR-T產品，臨床試驗治療患者總數超過500例，其中靶向BCMA的 CAR-T產品有250餘例，未觀察到T細胞腫瘤案例。我們認為，這次事件對公司產品的研發和商業化進程沒有實質影響。」
12月5日，李宗海向記者明確，CT053在美國和加拿大的試驗開展以及其在中國的新藥上市申請沒有受到FDA關於CAR-T療法安全性調查報告事件的影響。
「FDA並沒有明確表示一定會採取監管行動。CAR-T療法是一個新領域，仍有很多發展空間。從監管角度看，FDA出於負責任的態度，對產品安全性有所關切，這很正常，畢竟安全無小事。但目前還沒有證據直接表明報告病例出現T細胞惡性腫瘤是由CAR-T療法引起的，仍需要通過更多的數據來判斷二者是否具有相關性。」李宗海表示，在新藥研發過程中，需要關注機率論，即新藥的獲益風險比。「至少目前在血液腫瘤領域，CAR-T療法已展示出了強大的療效及很好的獲益風險比。我們目前需要關注的是CAR-T療法能否治癒更多的病人，以及如何讓用藥患者不再復發等關鍵性問題。」
值得一提的是，12月4日，科濟藥業公告顯示，CT071的IND（新藥臨床研究）申請已獲得FDA批准，這是一種靶向GPRC5D的自體CAR-T細胞治療產品，用於治療復發/難治多發性骨髓瘤或復發/難治原發性漿細胞白血病的患者。
半年報顯示，科濟藥業自成立以來一直專注於自主研發創新及差異化的CAR-T細胞療法，公司目前還沒有實現商業化的產品，研發進展最快的項目是CT053，國家藥監局已於2022年10月受理該產品的新藥上市申請，預期最快在今年年底獲批。與此同時，公司正在美國及加拿大開展CT053用於治療R/R MM的2期試驗，計劃在2023年年底前完成2期臨床試驗的大約100名患者的入組，公司計劃在2025年上半年向FDA提交BLA（生物藥上市許可申請）。
今年1月，科濟藥業與華東醫藥（000963.SZ）全資子公司簽署合作協議，以推動澤沃基奧侖賽注射液在中國商業化。李宗海表示，這種合作是一種優勢資源整合互補，減少社會資源消耗，以利於惠及更多患者。