急性肺栓塞的診斷、治療和長期管理近年來備受關注。由於發病隱匿，其診斷經常被忽略，其嚴重性經常被低估，許多患者在還沒有得到及時的診斷和恰當的治療前就已經死亡。即使存活下來，由於治療的不規範，後期有可能會復發或發展成為肺動脈高壓。因此，早期的識別與診斷、及時的搶救與治療、規範的隨訪與管理至關重要。
2019年8月31日，歐洲呼吸學會（ERS）與歐洲心臟學會（ESC）聯合發布2019年最新版急性肺栓塞診斷與治療指南。
新版指南遵循了過去發表的系列指南（2000年，2004年，2008年ESC/ERS肺栓塞指南），著眼於急性肺栓塞的臨床診斷與處理。許多推薦意見和建議被保留了下來，許多證據的有效性得到了加強。然而，新的數據不斷出現，拓展了臨床醫生對肺栓塞患者的診斷、評估和治療等方面的認識和認知。
我們對新版肺栓塞進行詳細的編譯和解讀，同時和2018年中華醫學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學會發布的《肺血栓栓塞症診治和預防指南》相應部分進行分析和比較，希望對大家有所裨益，相信大家從國內和國際的臨床指南中尋找到自己臨床實踐中所需要的知識和理念。
制定指南的目的是總結和評估可用的循證醫學證據，從而幫助臨床醫生和專業人員針對特定的患者提出最佳的治療策略。指南的建議應該有助於專業人員在日常臨床實踐中做出合理決策。但是針對特定患者，承擔責任的臨床醫生和專業人員需要與患者及其看護人員進行充分交流，並據以做出最終治療決定。
1、指南的發布、更新與執行
近年來歐洲心臟病學會（ESC）以及其他協會和組織發布了大量的指南。因為這些指南對臨床實踐的影響很大，為了使指南的使用者了解所有決策的依據，制定指南的質量標準已經確立。ESC指南制定和發布過程見於ESC網站（http://www.escardio.org/guidelines-&-Education/Clinical-Practice-Guidelines/Guidelines-development/Writing-ESC-Guidelines）。
ESC指南在特定的主題上代表了ESC的官方立場，並會定期更新。
ESC對病情評估、診斷/治療過程、資源使用和指南執行情況進行了大量的註冊登記工作。這些註冊通過收集日常臨床實踐數據，以更好地了解歐洲及世界各地的醫療實踐情況。指南及其衍生出的教育資料滿足了心臟病專家和相關領域專業人員的文化和專業需求。在ESC指南發布一段時間以後收集高質量的觀察數據，將有助於評估指南的執行情況，優先驗證由ESC指南、教育委員會和工作組成員制訂的關鍵觀點。
2、指南制定工作組
工作組的成員由ESC選定，包括來自ESC相關亞專業組的代表，以代表參與治療該疾病患者的醫療保健的專業人員。選定的專家根據ESC實踐指南制訂政策委員會給定條件對該領域已發表的證據進行全面審查。這些專家對診斷和治療程序，包括評估風險-收益率進行了嚴格評估。這些專家根據預先的定義標準（表1和表2）對證據水平和特定診療意見的推薦強度進行評估和分級。
3、利益衝突
編寫和審查小組的專家為所有可能被視為利益衝突的真實或潛在來源進行了利益衝突聲明。這些聲明被編譯成一個文件，可在ESC網站上找到（http://www.escardio.org/guidelines）。在編寫期間出現的利益聲明的任何變更都會通知ESC並實時更新。工作組全部經濟支持來源於ESC，沒有其他任何醫療機構參與。
4、指南制定委員會
ESC 實踐指南制訂政策委員會監督和協調新指南的制訂過程。委員會還負責批准這些指南。ESC指南需經實踐指南制訂委員會及外部專家審查。適當修改後工作組中所有專家均認可了該指南。最終文件由實踐指南制訂政策委員會批准發表在《歐洲心臟雜誌》上。該指南的制定充分考慮了科學和醫學知識以及約定時間內可獲得的證據。
5、指南推廣與應用
為保證ESC指南推薦意見更好被執行和理解，需要為推薦意見推廣準備教育工具，包括簡明袖珍版指南、總結性幻燈片、基本信息小冊子、為非專業人士服務的摘要卡和適用於電子設備（例如智慧型手機）的電子版本指南。這些是刪減版本，因此，更詳細的信息，用戶若想得到更詳細的信息，需要訪問電子健康期刊網站管理的ESC網站以閱讀指南全文版。ESC鼓勵國家學會認可、翻譯和執行所有ESC指南。全面積極的推廣指南推薦意見已經被證實對疾病的預後產生有利的影響。
鼓勵衛生專業人員在進行臨床判斷及制訂和實施預防、診治策略時，應充分考慮ESC指南。但ESC指南並無論如何不能超越健康專業人員的個人職責，專業人員需根據每位患者的健康狀況並與患者及看護者共同協商，以做出適當和準確的決定。同時，衛生專業人員也有責任在開具處方時遵守各個國家對於藥品和器械的規則和規定。
【表1】意見的推薦強度分級及定義
【表2】證據的質量分級與定義
1、為何需制定肺栓塞診斷治療新指南
該指南緊隨先前版本的ESC肺栓塞治療指南，先前有2000、2008、2014三個版本。許多推薦意見得以保留或者推薦級別被加強，然而新數據的出現擴展或者改進我們對肺栓塞最佳診斷、評估和治療策略的認識。這些新的方面被合到先前的知識以儘可能客觀的為疑診或確診的肺栓塞患者提供最佳的診治策略。因印刷版本的長度受限，其他信息、表格、圖表和參考文獻被當作補充數據發表在ESC網站上（www.escardio.org）。
該指南著眼於成人急性肺栓塞患者的診斷和治療。有關深靜脈血栓形成（DVT）的診斷和治療的詳細信息，請參見ESC主動脈和周圍血管疾病工作組及肺循環和右心室功能工作組的聯合共識文件。
2、2019版指南的更新要點有哪些
2019年指南更新概念
CTEPH=慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；CTPA=CT肺動脈造影；LMWH=低分子量肝素；NOAC(S)=非維生素K拮抗性口服抗凝劑；PE=肺栓塞；RV=右心室；VKA(s)=維生素K拮抗劑；VTE=靜脈血栓栓塞症。
2014～2019推薦意見的變化
CTEPH=慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；PE=肺栓塞。
2019年主要的新推薦意見
CPET=心肺運動試驗；CTEPH=慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；CUS=加壓靜脈超聲；ECMO=體外膜氧合；LMWH=低分子量肝素；NOAC(S)=非維生素K拮抗性口服抗凝劑；PE=肺栓塞；PESI=肺栓塞嚴重指數；RV=右心室；SPECT=單光子發射計算機斷層掃描；sPESI=簡化版肺栓塞嚴重程度指數；VKA(S)=維生素K拮抗劑；V/Q=核素通氣/灌注(肺顯像)。
1、流行病學
靜脈血栓栓塞症，臨床上表現為DVT和PE，是僅次於心肌梗死和中風的第三大急性心血管綜合徵。流行病學研究中，PE的年發病率在39～115/1000000；DVT的年發病率在53～162/100000。橫斷面研究數據顯示，在≥80歲的老年人，VTE的發病率是50歲之前的8倍。平行縱向研究顯示PE的年發生率有逐年上升的趨勢，也包括潛在的醫院相關性VTE、可預防VTE和間接的年度花費（歐洲估計總計85億歐元），這些數據證明高齡人群PE和VTE在歐洲和世界其他國家的重要性。同時也提醒我們，VTE在全球範圍內對醫療系統增加的負擔會逐漸增加。
PE每年在美國導致死亡的人數≤300000，在心血管疾病致死中排在前列。2014年，基於流行病學模型估計，在6個歐洲國家454.4百萬總人口中，超過370 000死亡與VTE相關。這些患者中，34%死於治療還未啟動或起效的急性事件發生時或幾個小時之內，59%死於PE，但在死後才被確診，只有7%早期死亡的患者，在死前確診PE。
歐洲、亞洲、北美的研究顯示急性PE 的死亡率有逐年下降的趨勢。近年，更有效的治療和干預手段的運用，更好的遵循指南，對PE的診斷起到了積極的作用。但在現在，PE也有被過度診斷（節段性或完全不存在）的趨勢，這可能會導致疾病死亡率的假性降低，因為分母被稀釋，即總PE數增加。
【圖1】總結了目前全球PE趨勢的已有數據，強調近15年PE發病率的增加和死亡率的降低。在兒童中，研究報道住院患者VTE年發生率在53～57/100000，在社區為1.4～4.9/10000。
【圖1】全球肺栓塞年發病率趨勢（左圖）和病死率趨勢（右圖）
2、危險因素
VTE的環境危險因素和遺傳性危險因素總結見表3。VTE被認為是個體危險因素（經常是永久的）和環境危險因素（經常是暫時的）相關。因為一過性危險因素和永久性危險因素的界定對VTE復發風險評估和長期抗凝方案制定來說十分重要（會在指南第8部分重點討論）。
主要的危險因素包括惡性腫瘤，外科手術，下肢骨折和關節置換術、脊髓損傷都是VTE的強危險因素。惡性腫瘤是VTE明確的危險因素。不同腫瘤發生VTE的風險不同，胰腺癌、血液系統惡性腫瘤、肺癌、胃癌、腦癌有較最高的風險。此外，惡性腫瘤是PE發生後全因死亡率的強危險因素。
【表3】靜脈血栓栓塞症的易感因素
HIV=人類免疫缺陷病毒；OR=優勢比；VTE=靜脈血栓栓塞症。
數據來源於Rogers等人及Anderson、 Spencer等人。
雌激素類口服避孕藥增加VTE風險，在育齡期女性，口服避孕藥是VTE最常見的危險因素。更加具體的說，聯合口服避孕藥（包含雌激素和孕激素）在基礎線之上增加VTE風險大概2～6倍。總的來說，世界範圍內VTE的絕對風險在大多數（>10千萬）使用口服聯合避孕藥的人群中較低，但是，VTE的危險因素，包括嚴重的遺傳性易栓症（在第八部分討論），會增加這個風險。第三代聯合口服避孕藥，含有去氧孕烯或孕二烯酮孕激素比第二代聯合口服避孕藥，含有左炔諾孕酮或甲基炔諾酮孕激素，VTE的發生風險更高。另一方面，激素釋放性宮內裝置和僅含孕激素的片劑（避孕劑量）並不增加VTE 的風險。因此在有VTE病史或強陽性家族史的女性全風險評估後，以上方案被推薦。
進行激素治療的絕經後女性，VTE的風險取決於激素使用方案的不同。
感染是VTE的常見誘因。輸血和促紅細胞生成藥物也與VTE風險增加相關。
在兒童中，PE經常與DVT相關，並且無誘因的少見。嚴重的慢性內科疾病和中心靜脈導管可能是PE的誘發因素。
VTE也被認為是心血管系統疾病的分支，常見的危險因素——例如吸煙、肥胖、高脂血症、高血壓和糖尿病——是與動脈性疾病相同的，尤其是動脈粥樣硬化。但是，在腫瘤和吸煙患者中，這種關係可能是通過冠狀動脈疾病非直接關係介導的，至少部分如是。心梗和心衰增加PE的風險。相對的，VTE的患者隨後發生心梗、中風和外周動脈閉塞的風險也會增加。
3、病理生理學和預後因素
急性PE會影響循環和氣體交換。在嚴重的PE中，急性壓力負荷導致的右心衰竭是導致死亡的初始原因。當>30～50%的肺動脈血管床面積被血栓堵塞時，肺動脈壓力就會增加。在PE發生後，血栓素A2和5-羥色胺的釋放介導的肺血管的收縮導致初始肺血管阻力（PVR）的增加。受累肺區的解剖性阻塞和低氧性血管收縮導致PVR的進一步升高和肺動脈順應性的成比例降低。
根據Frank-Starling機制，PVR暴發性升高導致的右室擴張會改變右室心肌的收縮能力。右室壓力和容量的增加導致室壁張力和心肌細胞伸展程度的增加。隨著神經體液活化導致的變力性和變時性極好，右室收縮的時間增加。同時外周血管收縮，這些代償機制增加肺動脈壓，增加了阻塞血管床的血流量因而暫時穩定外周血管壓力。但是，這種短暫適應的調節程度是有限的，因為非預設的薄壁的右室是不能造成平均肺動脈壓>40mmHg。
加長的右室收縮時間致左室舒張提前，造成室間隔向左偏曲。右室心室收縮不同步加劇右室傳導阻滯的形成。這會導致左室充盈因為早期舒張受阻，從而導致心輸出量降低。最終導致外周低血壓和血流動力學不穩定。
如上所述，PE患者大量的神經體液因子的激活會同時造成右室壁張力的異常和循環休克。在PE發生後48小時內的死亡的患者中發現右室心肌細胞大量炎症細胞浸潤，或許可以用PE介導的「心肌炎」所致的高水平腎上腺素釋放解釋。這種炎症反應或許可以用於解釋在急性PE發生24～48小時之後的繼發性血流動力學不穩定，儘管早期復發PE可以用於解釋部分此類患者。
最後，循環中心肌損傷標記物的升高和早期預後不良的關係提示右室心肌缺血再PE急性期病理生理學中的重要作用。雖然PE後右室梗死少見，但是氧供和需求的不匹配可能會導致心肌細胞的受損和收縮無力。外周低血壓在這個過程中起重要作用，對於過負荷右室其冠脈驅動壓降低。
急性PE對右室心肌和循環的有害影響總結見圖2。
【圖2】急性肺栓塞時導致血流動力學紊亂及患者死亡的關鍵因素
修改自Konstantinides等人；LV=左心室；RV=右心室；TV=三尖瓣。
PE發生後的呼吸衰竭是血流動力學不穩定的主要結果。低CO導致混合靜脈血的減飽和。被阻塞的血管灌注不足，未阻塞區灌注增加導致通氣/灌注不匹配，從而導致缺氧。在大約1/3的患者，可以通過心臟超聲發現經過未閉卵圓孔的右向左分流，這是由左房和右房倒置的壓力梯度導致的，會造成嚴重的缺氧並且增加矛盾性栓塞和中風的風險。最後，如果這些都不影響血流動力學，遠端的小栓塞也會造成局部肺泡出血，導致咯血、胸膜炎、胸腔積液，但這些經常是輕度的。這種臨床表現也被叫做「肺梗死」。這對氣體交換的影響往往比較小，但除外既往就有心血管疾病的患者。
鑒於上述病理生理學考慮，急性右心功能衰竭，定義為由於右室充盈受損或輸出量減低導致的外周循環淤血的急性進展性綜合徵，是急性PE臨床嚴重性和預後重要的決定因素。因此，臨床上出現顯著的右室衰竭體徵和血流動力學不穩定，提示早期死亡的高風險（院內或發病30天內）。高危PE是指血流動力學不穩定，包含的臨床特徵見表4。
【表4】血流動力學不穩定的定義，提示急性高危肺栓塞（以下臨床表現之一）
高危PE隨時威脅生命，需要遵循急救的診斷（在疑診的基礎上）及治療（在確診基礎上，或者疑診高危的基礎上）策略，在第7部分闡述。
但是，沒有血流動力學不穩定不意味著可以排除不會發生右室功能不全（很可能會進展），及升高的PE相關早期風險。在這個大群體中，需要進一步的（在第5和第7部分闡述）對危險等級進行評估劃分，並根據危險等級相應地調整治療。
附：2018年中國《肺血栓栓塞症診治與預防指南》與2019年歐洲新版《急性肺栓塞診斷和治療指南》異同點對比
概述篇之相同點對比
概述篇之不同點對比
參考文獻
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編譯人員：張雲霞、張宇、楊宏偉、席霖楓；審校：翟振國、萬鈞；編輯：Jerry