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條條道路通羅馬，肺幹細胞分泌物霧化吸入法，很可能成為一種潛在的，強有力的對抗肺部炎症和纖維化的治療方法。
撰文：步步先生
來源：幹細胞者說
針對幹細胞治療呼吸系統疾病，國內外已有眾多臨床實驗開展，包括間質性肺病、慢性阻塞性肺病（COPD）、急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）、及各種原因引起的肺損傷修復等。
臨床研究多是利用幹細胞的旁分泌作用進行免疫調節和激活內源性幹細胞，以達到炎症控制及損傷修復等作用。在此次抗擊新型冠狀病毒肺炎的戰役中，幹細胞也有不俗的表現，在此不做贅述。
1 幹細胞分泌物治療肺部疾病
特發性肺纖維化（IPF）是一種致命的疾病，它使健康的肺組織變得沒有彈性並留下疤痕，並發生大量炎症反應。隨著纖維化的加劇，肺組織失去了促進氣體交換和為細胞提供所需氧氣的能力。目前，除了肺移植外，IPF幾乎沒有理想的治療方案。
近期，來自美國北卡羅來納州立大學的程柯教授所帶領的科研團隊在Nature communications上發表了關於通過霧化吸入肺幹細胞分泌物的方式來進行小鼠肺特發性纖維化（IPF）修復的研究，為幹細胞肺病治療帶來了更多的可能。
2 肺球幹細胞和分泌組
我們的整個身體及所有器官都覆蓋著一層上皮細胞。肺也不例外，肺中的上皮細胞不僅促進了氧的交換，而且還防止持續暴露於吸入的刺激物和毒素。肺中駐留的干/祖細胞群體是維持組織穩態和修復的必要條件，在肺損傷時可以啟動自我修復甚至再生。
研究表明，肺球細胞來源的肺幹細胞(Lung Spheroid Cells，簡稱LSC)群體是包含肺上皮細胞（其標誌物是Epcam，AQP5，ProSPC和CCSP）和肺間充質細胞（其標誌物是CD90和CD105）的異質細胞群體。當然，關於肺幹細胞在學術上有很多爭議，同濟大學左為團隊認為肺裡面的SOX9+基底層細胞屬於肺幹細胞，並且基於此開展了肺臟再生臨床試驗。這些學術問題我們不去討論。
據報道，間充質幹細胞分泌組（MSCs-Sec）或其條件培養基確實可以重複MSCs細胞療法對某些疾病的治療效果，例如骨關節炎、支氣管肺發育不良和多發性硬化症。註：分泌組包含外泌體和其他可溶性細胞因子。
3
實驗流程和結果
那麼肺球幹細胞分泌組（LSC-Sec）在肺纖維化中的治療作用又是如何的呢？
程柯課題組思路是這樣的：首先，建立了肺纖維化和炎症模型；隨後對比了肺球幹細胞分泌組（LSC-Sec）/外泌體組（LSC-Exo）與MSCs的分泌組/外泌體的治療效果。給藥方式是：霧化吸入肺部。
在博萊黴素誘導的肺纖維化小鼠模型中，吸入 LSC-Sec 組，肺纖維化減少了近 50%，達到了完全緩解。而 MSCs-Sec 治療組減少了32.4%。在二氧化矽誘導的塵肺肺纖維化小鼠模型中，吸入LSC-Sec 組，肺纖維化減少了 26%，而 MSCs-Sec 治療後的纖維化減少了 16.9%。
在大鼠模型中的治療效果同樣如此。比起單獨吸入外泌體，全分泌組吸入顯得更為有效。
4 小結與展望
肺球幹細胞釋放的分泌組具有與間充質幹細胞治療肺纖維化類似的治療效果，分泌組裡所含的細胞因子和微小 RNA 可能起到了調控肺部的炎症和纖維化通路的作用。這可能是一個重大的發現，對其他許多正在開發的幹細胞治療產品具有借鑑意義。
為了更快推動這一霧化治療的臨床轉化，程柯教授聯合發起成立了BreStem Therapeutics 公司，在提交多個針對分泌組和外泌體治療肺部疾病的新藥臨床申請（IND）。
參考文獻：
Inhalation of lung spheroid cell secretome and exosomes promotes lung repair in pulmonary fibrosis. Nat Commun.2020 Feb 28;11(1):1064.
程柯
美國北卡州立－北卡教堂山大學生物醫學工程系的終身教授
北卡州立大學生物治療實驗室主任
比較醫學研究所副所長
長期致力於幹細胞及其衍生物、生物材料在疾病治療中的轉化醫學研究。近年來，程柯團隊在Nature子刊、ACS Nano、Circulation Research等期刊發表多篇學術論文成果，在幹細胞醫療領域的幾個主要技術難題方面有所突破。
乘幹細胞之東風——火爆「外泌體」的崛起
如何看待間充質幹細胞治療的安全性問題？
如何看待微環境對間充質幹細胞治療的影響？
如何看待「幹細胞治療卵巢早衰」？
如何看待「PRP與幹細胞的聯合使用」?
死得其所——凋亡小體或可調控幹細胞命運？
如何看待幹細胞微環境影響幹細胞再生能力？
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