「腎癌文獻月評項目」秉承傳遞最新醫學進展的理念，以專業視角多維度關注領域最新進展。為了促進腎癌領域疾病認知和學術提升，值此春暖花開之際，諾華醫學部啟動腎癌文獻月評項目，成立以CUA青委為主專家點評組，以此結合中國實踐進行深入點評，本期為腎癌文獻月評第一期。
本期匯總了2020年3月發表的熱點高水平研究，聚焦COMPARZ中國人群的亞組分析、手術治療在轉移性腎細胞癌中的作用、透明細胞腎細胞癌中對免疫檢查點綜合分析揭示新靶標、轉移性腎細胞癌的新治療時代新預後模型、帕博利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療轉移性腎細胞癌的Ib/II期臨床試驗內容，特別邀請海軍軍醫大學第三附屬醫院（東方肝膽外科醫院）崔心剛教授為我們帶來深入解讀。
海軍軍醫大學第三附屬醫院
（東方肝膽外科醫院）泌尿外科 主任
主任醫師，教授，博士生導師
中華醫學會泌尿外科分會 青委會 副主委；
中華醫學會泌尿外科分會 微創學組及機器人學組 委員；
中國醫師協會內鏡醫師分會委員會 副總幹事長；
中國醫師協會內鏡醫師分會泌尿腔鏡專業委員會 副秘書長等。
《中華泌尿外科雜誌》常務編委；以第一或通訊作者發表SCI文章53篇，最高分18.9分，主持國家自然基金3項、上海科委引導項目、上海教委重點項目、全軍保障專項課題、上海晨光計劃，共15項。獲專利13項等。
本 期 研 究 目 錄
Pazopanib versus sunitinib in Chinese patients with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: pooled subgroup analysis from the randomized, COMPARZ studies.
培唑帕尼vs. 舒尼替尼在中國局部晚期或轉移性腎細胞癌患者中的研究：來自COMPARZ隨機對照研究的亞組分析
IF：2.933
Redefining the Role of Surgical Management of Metastatic Renal Cell Carcinoma.
重新定義手術治療在轉移性腎細胞癌中的作用
IF：3.949
Comprehensive landscape of immune-checkpoints uncovered in clear cell renal cell carcinoma reveals new and emerging therapeutic targets.
在透明細胞腎細胞癌中對免疫檢查點綜合分析揭示新治療靶標
IF：4.9
A New Therapeutic Era for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Call for a New Prognostic Model.
轉移性腎細胞癌的新治療時代需要新的預後模型
IF：22.416
Phase Ib/II Clinical Trial of Pembrolizumab With Bevacizumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: BTCRC-GU14-003.
帕博利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療轉移性腎細胞癌的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗：BTCRC-GU14-003
IF：28.245
COMPARZ研究中國亞組數據
培唑帕尼vs. 舒尼替尼在中國局部晚期或轉移性腎細胞癌患者中的研究：來自COMPARZ隨機對照研究的亞組分析
背景：本文對COMPARZ研究進行匯總分析，評估培唑帕尼vs. 舒尼替尼在未經治療的中國局部晚期和/或轉移性腎細胞癌（a/mRCC）患者中的療效和安全性。
方法：COMPARZ研究中，患者隨機（1：1）接受培唑帕尼800 mg每天一次（QD）連續或6周舒尼替尼50 mg QD連續6周（給藥4周，停藥2周）。主要終點為無進展生存期（PFS）；次要終點總緩解率（ORR），總生存期（OS）和安全性；獨立審查委員會（IRC）和當地研究者對PFS和ORR進行評估。
結果：在209例中國患者中[培唑帕尼（n=109）和舒尼替尼（n=100）]，男性155例（74％），中位年齡為57歲（範圍18-79歲）。根據研究者評估，培唑帕尼的中位PFS為13.9個月，舒尼替尼的中位PFS為14.3個月，根據IRC評估，兩組的中位PFS為8.3個月；PFS風險比為1.17（研究者）和0.99（IRC）。培唑帕尼組中位OS未達到，舒尼替尼組中位OS為29.5個月。培唑帕尼組的ORR顯著高於舒尼替尼組[研究人員：41％ vs. 23％（P=0.0052）；IRC：35% vs. 20% （P=0.0203）]。培唑帕尼在中國a/mRCC患者中的耐受性普遍良好。培唑帕尼組中最常見的AE是腹瀉和發色變化，而舒尼替尼組中最常見的AE是血小板減少、嗜中性粒細胞減少和血小板減少。
結論：匯總分析的結果與COMPARZ研究中的整體人群一致，證實培唑帕尼和舒尼替尼在中國患者中的PFS和OS相似。
專家點評
培唑帕尼和舒尼替尼是晚期mRCC的一線靶向治療藥物，哪種靶向藥物更適合中國人群是臨床醫師關注焦點。本文分析了COMPARZ研究中培唑帕尼和舒尼替尼在中國人群應用情況。在中國局部進展和晚期轉移性腎癌患者中培唑帕尼和舒尼替尼的PFS及OS不分伯仲，但值得關注的是，培唑帕尼的客觀緩解率優於舒尼替尼。因此腎癌患者如何選擇合適靶向藥物，可能需要更多的對比性研究或精準醫學研究。
圖1. 無進展生存期的Kaplan-Meier曲線
圖2. 總生存期的Kaplan-Meier曲線
表1. 療效評估
手術管理
重新定義手術治療在轉移性腎細胞癌中的作用
綜述目的：隨著系統治療的不斷進步，mRCC的治療前景不斷發展，進一步提出了手術在mRCC患者的治療中怎樣發揮更大價值。在此，我們提供一個背景，並回顧關於外科治療（包括減瘤性腎切除術和遠端轉移切除術）在mRCC患者中作用的最新證據。
近期發現：在靶向治療時代發表的一項隨機試驗表明，在中危和低危mRCC患者中，早期系統治療非劣於減瘤性腎切除術。將減瘤性腎切除術延遲到系統治療後可能是一種可行的治療方法，儘管缺乏高水平的證據。仍存在的一些其他問題包括系統治療和手術的順序，遠端轉移切除術的實用性以及這些發現在當前免疫治療中的應用。
總結：最新的證據對未進行分層分析的mRCC患者進行早期減瘤性腎切除術的必要性提出了質疑。然而，手術治療仍然在疾病的治療中發揮著重要作用。
表2. 採用紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）和國際轉移性腎細胞癌聯合資料庫（IMDC）預後標準評估
專家點評
減瘤性腎切除（CN）在mRCC患者的治療中起著舉足輕重的地位。CN即可在緩解患腎局部症狀（血尿、疼痛等），又可減少腫瘤負荷提高腎癌系統性治療效果。本文系統評價了CN在晚期mRCC治療中地位。在細胞因子時代，受干擾素及白介素療效限制，CN的臨床獲益甚微。在靶向治療時代，多項高質量研究顯示，對比單用靶向治療，靶向治療聯合CN具有非劣效性的臨床獲益。值得我們期待的是，免疫治療時代，CN是否能得到更多的認可。
免疫治療新靶點
在透明細胞腎細胞癌中對免疫檢查點綜合分析揭示新治療靶點
透明細胞腎細胞癌（ccRCC）是最常見的腎細胞癌亞型，一直被認為是一種免疫原性腫瘤。因此，基於免疫檢查點（IC）的治療方法已經引起廣泛的關注。IC儘管已證明存在獲益，但仍有大量患者對其治療無效，這提示可能在腫瘤及其微環境中共存中存在尚未報道的免疫抑制機制。在深入分析TCGA資料庫中RNAseq數據的基礎上，採用先進的統計方法，得出了一組最能鑑別腫瘤與健康組織的檢查點，並對ccRCC中表達的44個免疫檢查點進行綜合分析和排序。免疫組織化學和流式細胞術證實並擴展了生物信息學的結果。本研究通過採用遞歸特徵消除法，表明HLA-G、B7H3、PDL-1和ILT2是表征ccRCC的最相關基因。值得注意的是，首次檢測到ILT2在腫瘤細胞中的表達。與相鄰的非腫瘤組織相比，其他配體-受體組合的水平（例如CD70：CD27；4-1BB：4-1BBL；CD40：CD40L；CD86：CTLA4；MHC-II：Lag3；CD200：CD200R；CD244：CD48）在腫瘤中也高表達。總言之，我們的方法全面的闡述了在ccRCC中表達的44種IC分類，其中一些從未在ccRCC中報道過。此外，所採用的算法能夠區別腫瘤和健康組織的相關組。這些數據可能有助於選擇有價值的免疫治療靶標，這些靶標對開發更有效的抗腫瘤治療具有潛力。
專家點評
RCC是一種免疫原性和促血管生成性癌症。免疫檢查點抑制劑（CTLA-4、PD-1/PD-L1等抑制劑）聯合阿昔替尼等靶向治療，能顯著延長晚期mRCC的PFS及OS。因此，越來越多的研究者熱衷於開發新免疫檢查點抑制劑。本文利用TCGA資料庫中腎癌數據集進行了深入的生物信息學分析，鑑定了與腎癌生物學特性密切相關的HLA-G、B7H3、ILT2等分子，有望成為新的免疫檢查點抑制劑，但仍需要進一步基礎及臨床研究考量。
表3. 腫瘤細胞選擇的免疫檢查點(IC)的表達。a. 10例患者的腫瘤細胞表面表達標示的IC。b. 腫瘤組織中IC表達的細胞表面特徵示例。c. 研究的10例ccRCC患者的細胞表面IC表達百分比
新預後模型
轉移性腎細胞癌的新治療時代需要新的預後模型
mRCC的治療經歷了3個時代的演變，包括細胞因子、靶向治療和當前的免疫檢查點抑制劑（ICI）時代。ICI的使用繼續顯著影響mRCC的治療模式。臨床醫生經常依賴有效的預後風險模型，為患者提供生存預測的諮詢。RCC最常用的模型包括紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）風險評分，該評分建立於細胞因子時代，隨後，在靶向治療時代建立了國際轉移性腎癌資料庫（IMDC）風險評分。儘管這些模型在預測接受傳統全身治療藥物治療患者的生存結局方面通常是可靠的，隨著ICI越來越多地用於治療mRCC，它們的準確性可能會受到影響。綜上所述，這些新興數據應促使我們重新考慮MSKCC和IMDC風險模型在當前ICI時代的相關性，因為接受靶向治療的低危患者在接受ICI治療時可能不再被視為低危患者。
準確預測風險不僅對患者的生存可能性提供諮詢，而且對於更好地確定多模式治療方法[如細胞減滅性腎切除術（CN）]的候選資格至關重要。CN的作用、候選資格和時機不斷變化，並依賴於合適的患者選擇。由於CN適用於更低危患者，通過將ICI納入治療模式，現在更多的患者可能會從合併手術中獲益。CN聯合ICI治療的未來臨床試驗將闡明CN在當今時代的作用。
隨著我們對治療反應性分子預測因子的深入了解，精準醫療在將患者分層至合適的一線治療（即血管生成抑制劑、ICI或兩者聯合治療）中可能越來越重要，可將獲益最大化。根據所選擇的治療類別，可以採用新的預後方法。雖然IMDC標準可能與抗血管生成藥物治療的患者相關，但目前需要一套尚未定義的、與之不同的標準用於更好地預測接受ICI治療的患者的生存率。
表4. mRCC常用的預後模型
免疫聯合抗血管生成
帕博利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療轉移性腎細胞癌的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗：BTCRC-GU14-003
患者和方法
研究納入至少接受過一種系統治療後進展(Ⅰb期)或未經治療(Ⅱ期)的轉移性ccRCC（mccRCC）患者。在Ⅰb期，每3周靜脈注射一次帕博利珠單抗(200mg)和貝伐珠單抗(10或15 mg/kg)。Ⅱ期的主要終點為ORR。
試驗結果
Ⅰb期研究納入13例患者(年齡33-68歲；中位年齡55歲)。未報道劑量限制性毒性。Ⅱ期選擇帕博利珠單抗200 mg和貝伐珠單抗15mg/kg。Ⅱ期研究納入48例患者（年齡42-84歲；中位年齡61歲；33例男性患者）。主要終點已達到，ORR達到60.9％（95％CI，45.4％至74.9％），包括1例完全緩解（CR），2例靶病灶CRs，25例部分緩解，18例應答者達到疾病穩定，其中2例達到不可評估的緩解。中位PFS為20.7個月（95％CI，11.3至27.4個月）。中位隨訪28.3個月，中位OS未達到。最常見的治療相關的3級毒性為高血壓和蛋白尿。4級毒性為十二指腸潰瘍和低鈉血症。
圖3. (A)無進展生存期(PFS)和(B)總生存期(OS)的Kaplan-Meier曲線
專家點評
在過去的15年中，RCC的治療已經從非特異性細胞因子治療過渡到針對血管內皮生長因子（VEGF）的靶向治療，現在進入了新的免疫治療時代（CTLA-4、PD-1/PD-L1等抑制劑）。在EAU腎癌指南中，帕博利珠單抗+阿昔替尼作為一種代表性靶向免疫雙聯療法已成為中高危晚期mRCC的一線治療方案，具有優越抗腫瘤性能。本文介紹了帕博利珠單抗聯合貝伐珠單抗在mRCC的Ib / II期臨床試驗，研究顯示，主要研究終點ORR可達60.9%，中位PFS 20.7個月，抗腫瘤療效較好，值得期待。
參考文獻：
1.Sheng X, Jin J, He Z, et al. Pazopanib versus sunitinib in Chinese patients with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: pooled subgroup analysis from the randomized, COMPARZ studies. BMC Cancer. 2020;20(1):219.
2.Hsiang WR, Kenney PA, Leapman MS. Redefining the Role of Surgical Management of Metastatic Renal Cell Carcinoma. Curr Oncol Rep. 2020;22(4):35.
3. Tronik-Le Roux D, Sautreuil M, Bentriou M, et al. Comprehensive landscape of immune-checkpoints uncovered in clear cell renal cell carcinoma reveals new and emerging therapeutic targets. Cancer Immunol Immunother. 2020.
4.Singla N. A New Therapeutic Era for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Call for a New Prognostic Model. JAMA Oncol. 2020.
5.Dudek AZ, Liu LC, Gupta S, et al. Phase Ib/II Clinical Trial of Pembrolizumab With Bevacizumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: BTCRC-GU14-003. J Clin Oncol. 2020 Apr 10;38(11):1138-1145.
MCC號VOR20043701有效期2021-04-22，資料過期，視同作廢。僅供專業人士個人學習參考。
目前在國內帕博利珠單抗聯合貝伐珠單抗/阿西替尼對轉移性RCC治療並沒有獲批上市。