北京時間10月2日下午5點45分，2023年諾貝爾生理學或醫學獎評選結果揭曉，今年的諾貝爾生理學（醫學）獎授予卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和德魯·韋斯曼（Drew Weissman），以表彰他們在新冠肺炎mRNA疫苗上的貢獻。諾獎委員會表示，他們發現了核苷鹼基修飾（nucleoside base modifications），從而開發出有效的新冠肺炎mRNA疫苗。
（來源：諾獎官網）
這兩位諾貝爾獎獲得者的發現對於在2020年初開始的新冠肺炎大流行期間開發有效的mRNA疫苗至關重要。通過他們的突破性發現，從根本上改變了我們對信使核糖核酸如何與免疫系統相互作用的理解，在現代人類健康面臨的最大威脅中，獲獎者為疫苗開發的空前速度做出了貢獻。
接種疫苗可以對特定病原體形成免疫反應，讓身體在以後接觸疾病的情況下，在對抗疾病的鬥爭中處於領先地位。基於殺死或減弱的病毒疫苗早已問世，脊髓灰質炎、麻疹和黃熱病的疫苗就是例證。
憑藉近幾十年來分子生物學的進步，人們已經開發出了基於單個病毒成分而不是整個病毒的疫苗。病毒遺傳密碼的部分內容通常是針對病毒表面蛋白質的編碼，可以被用來製造能刺激病毒阻斷抗體形成的蛋白質。
例如，針對B型肝炎病毒和人乳頭瘤病毒的疫苗。病毒遺傳密碼的一部分可以轉移到無害的載體病毒也就是「載體」，這種方法已經用於伊波拉病毒的疫苗中。
當注射載體疫苗時，選定的病毒蛋白會在我們的細胞中產生，從而刺激針對靶向病毒的免疫反應。生產基於全病毒、蛋白質和載體的疫苗需要大規模的細胞培養。這種資源密集型的過程限制了快速生產疫苗以應對疫情和流行病的可能性。
因此，研究人員長期以來一直試圖開發獨立於細胞培養的疫苗技術，但事實證明這具有挑戰性。
在我們的細胞中，DNA中編碼的遺傳信息被轉移到信使核糖核酸（mRNA）中，信使核糖核酸被用作蛋白質生產的模板。
在20世紀80年代，人們引入了在沒有細胞培養的情況下產生信使核糖核酸的有效方法，稱為體外轉錄。這一決定性的步驟加速了分子生物學在數個領域的應用發展。將信使核糖核酸技術用於疫苗和治療目的的想法也隨之開始，但障礙仍然存在。
體外轉錄的信使核糖核酸被認為是不穩定的，不僅難以遞送，而且需要開發複雜的載體脂質系統來包裹信使核糖核酸。
此外，體外產生的信使核糖核酸會引起炎症反應。因此，開發用於臨床目的的信使核糖核酸技術的熱情最初很有限。但是，這些障礙並沒有阻止匈牙利生物化學家卡塔琳·卡里科，她致力於開發使用信使核糖核酸進行治療的方法。
20世紀90年代初，當她還是賓夕法尼亞大學的助理教授時，儘管在說服研究資助者相信她的項目的重要性方面遇到了困難，但她仍然堅持自己的願景，將信使核糖核酸作為一種治療手段。
卡里科在賓大的一位新同事是免疫學家德魯·韋斯曼，他對樹突細胞很感興趣，而樹突細胞在免疫監測和激活疫苗誘導的免疫反應中具有重要功能。
在新想法的推動下，兩人很快開始了富有成效的合作，他們重點關注不同類型的RNA如何與免疫系統相互作用。卡里科和韋斯曼注意到，樹突狀細胞在體外將轉錄的信使核糖核酸識別為外來物質，從而導致樹突細胞的激活和炎症信號分子的釋放。
他們想知道為什麼體外轉錄的mRNA被識別為外來的，而哺乳動物細胞的mRNA卻沒有產生同樣的反應。卡里科和韋斯曼意識到，一些關鍵特性必須區分不同類型的信使核糖核酸。
RNA包含四個鹼基，縮寫為A、U、G和C，對應於DNA中的A、T、G和C，即遺傳密碼的字母。卡里科和韋斯曼知道哺乳動物細胞RNA中的鹼基經常被化學修飾，而體外轉錄的mRNA則不然。
他們想知道體外轉錄的RNA中沒有改變的鹼基是否可以解釋這種不必要的炎症反應。為了研究這一點，他們生成了不同的信使核糖核酸變體，每個變體的鹼基都有獨特的化學變化，並將其傳遞給樹突細胞。
實驗結果是驚人的：當信使核糖核酸中包含鹼基修飾時，炎症反應幾乎被消除。這意味著人類對細胞如何識別和響應不同形式的信使核糖核酸的理解發生了範式變化。
卡里科和韋斯曼立即明白，他們的發現對使用信使核糖核酸作為治療方法具有深遠意義。這些開創性的論文發表於2005年，比新冠肺炎大流行早了15年。
在2008年和2010年發表的進一步論文中，卡里科和韋斯曼表明，與未修飾的mRNA相比，通過鹼基修飾產生的mRNA的遞送顯著增加了蛋白質產量。
這種影響是由於一種調節蛋白質生產的酶的活性降低。卡里科和韋斯曼發現鹼基修飾既能減少炎症反應，又能增加蛋白質產量，從而消除了信使核糖核酸臨床應用的關鍵障礙。
隨後，人們對信使核糖核酸技術的興趣開始升溫，2010年，幾家公司正在開發這種方法。開展了針對寨卡病毒和MERS-CoV的疫苗接種工作；後者與嚴重急性呼吸系統綜合徵冠狀病毒2型密切相關。
新冠肺炎大流行爆發後，兩種編碼SARS-CoV-2表面蛋白的鹼基修飾mRNA疫苗以創紀錄的速度研發出來。
據報道，這兩種疫苗的保護作用約為95%，早在2020年12月就獲得批准。信使核糖核酸疫苗開發的靈活性和速度令人印象深刻，為將新平台用於其他傳染病疫苗鋪平了道路。
未來，這項技術還可能用於輸送治療性蛋白質和治療某些癌症類型。基於不同方法的其他幾種針對SARS-CoV-2的疫苗也迅速推出，全球共接種了130多億劑新冠肺炎疫苗。這些疫苗挽救了數百萬人的生命，預防了更多人患上更加嚴重的疾病，使社會得以開放並恢復正常。
通過他們對信使核糖核酸鹼基修飾重要性的基本發現，面對我們這個時代最大的健康危機之一，今年的諾貝爾獎獲得者為這一變革性發展做出了重要貢獻。
卡塔林·卡里科：潛心研究RNA幾十年之久
這幾年來，卡里科和韋斯曼 （Drew Weissman）獲得諾獎的呼聲很高，並被認為只是「時間問題」。終於，他們倆潛心研究幾十年的成果，在今天獲得了最高科學獎項。
圖 | 卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）（來源：資料圖）
卡里科是匈牙利生物化學家，專攻RNA介導機制。早年，在匈牙利塞格德大學獲得博士學位後，卡里科繼續在匈牙利生物研究中心進行博士後研究。但在1985年，她離開匈牙利前往美國。
1985年至1989年，在一組愛滋病患者和慢性疲勞綜合徵患者接受的雙重滯留RNA（dsRNA）治療臨床試驗工作中，卡里科也有所參與。當時，這樣的研究被認為很有開創性，因為儘管人們對於干擾素的抗病毒作用已經有所了解，但對於干擾素誘導的分子機制尚不清楚。
1990年，她成為美國賓夕法尼亞大學醫學院的研究助理教授，她在第一份科研基金申請中提議，將mRNA用於基因療法。從那時起，她的主要研究興趣一直是基於mRNA的療法。她的研究促成了由體外轉錄mRNA產生蛋白質的療法。
2006至2013年間，她聯合創立了RNARx公司並擔任CEO一職。不久之後，賓夕法尼亞大學將智慧財產權許可證賣給了加里·達爾（Gary Dahl），他是一家實驗室供應公司的負責人，這家公司便是後來的Cellscript公司。幾周後，Moderna公司的風險投資公司Flagship Pioneering聯繫了她，也希望獲得這項專利的許可，但卡里科只回答了 「我們沒有」。
2013年初，當卡里科聽到Moderna公司與阿斯利康公司達成2.4億美元的開發VEGF mRNA交易時，她意識到自己在mRNA方面的研究經驗，將不會被應用在賓夕法尼亞大學。於是，她答應出任BioNTech製藥公司的副總裁的邀請，日後該技術被授權給BioNTech和Moderna進行COVID-19疫苗的研發。
2020年，由BioNTech公司開發、並由輝瑞公司生產的瑞輝疫苗，以及Moderna公司生產的新冠疫苗都使用了卡里科和合作者共同開發的技術。卡里科的研究成果是BioNTech公司研發生產疫苗抗原的免疫細胞的基礎。
德魯·韋斯曼：曾和卡里科共同創立RNARx公司
德魯·韋斯曼（Drew Weissman）是賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的醫學教授，因對RNA生物學作出巨大貢獻而聞名。
圖 | 德魯·韋斯曼 （Drew Weissman）（來源：資料圖）
他的研究成果在mRNA疫苗的開發中起到重要作用，這些mRNA疫苗中最著名的是由BioNTech公司和輝瑞公司共同開發的輝瑞新冠疫苗、以及由Moderna公司開發的新冠疫苗。
1981年，韋斯曼獲得美國布蘭迪斯大學學士學位，主修方向是生物化學和酶學。之後，他在美國波士頓大學進行免疫學和微生物學的學習和研究工作，並於1987年獲得博士學位。
1997年，韋斯曼入職賓夕法尼亞大學，並創立了專門研究RNA和先天免疫系統生物學的實驗室，他和卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）的結識也正是在這裡。在韋斯曼與卡里科合作之後，他們要攻克的主要問題是，RNA作為疫苗會引起的免疫過度和炎症等不良反應。
2005年，他們共同發表了一項里程碑式的論文，通過修飾RNA上的核苷組件來對RNA進行修改，藉此「欺騙」機體對mRNA的響應，從而阻止免疫反應的發生。這一突破為RNA的使用奠定了基礎。他們共同申請專利，並公布了把RNA作為可行療法時所需的修改這一發現。
2006年，他和卡里科共同創立RNARx公司，旨在開發新型RNA療法。日後，他們又共同開發了修飾mRNA的技術，該技術已獲得專利，並且是目前在全球廣泛使用的mRNA新冠疫苗的關鍵組成部分。
之後，Cellscript公司的創始人兼CEO加里·達爾（Gary Dahl）獲得了專利使用權，後續又將這項專利的使用權授權給Moderna公司和BioNTech公司，這兩家公司分別開發生產了各自的mRNA疫苗。此外，韋斯曼還與泰國朱拉隆功大學的科學家合作，試圖為該國和鄰近的低收入國家開發和提供新冠疫苗。
諾貝爾生理學或醫學獎全盤點
在諾貝爾獎體系中，有一部分是頒布給那些在生理學界或醫學領域有傑出貢獻的科研工作者，這就是諾貝爾生理學或醫學獎。歷屆獲獎人中不乏改變醫學界的牛人，例如發明青黴素的弗萊明，還有中國傑出科研工作者、發現青蒿素的屠呦呦教授。
圖丨屠呦呦獲獎
第一屆諾貝爾生理學或醫學獎的頒布是在 1901 年，現在就讓我們來盤點下 1901 年到 2022 年間環繞諾貝爾生理學或醫學獎發生的事情吧。
諾貝爾生理學或醫學獎的數量
從 1901 年開始計算，截至 2022 年，共頒發了 113 屆諾貝爾生理學或醫學獎。其中有九年沒有頒發相關獎項，分別是 1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941 以及 1942 年。
那麼，為什麼這些年沒有頒發諾貝爾生理學或醫學獎呢？在諾貝爾基金會章程上，這樣寫道：「如果在考慮範圍內的所有科學發現沒有足夠的重要性，獎金將被保存至下一年。如果第二年仍然不能頒發獎項，那麼，獎金將納入諾貝爾基金的受限資金中。」在第一次和第二次世界大戰中，諾貝爾獎沒有頒發。
共同分享和獨享的諾貝爾生理學或醫學獎
為什麼諾貝爾獎可以共享？原因在諾貝爾基金會章程上這樣寫道：如果兩項科學發現都有資格獲得諾貝爾獎，那麼，諾貝爾獎的獎金可以平均分為兩等分。如果兩位或者兩位以上的科學家參與了一項能獲獎的科學發現，那麼，諾貝爾獎可以同時頒發給他們。但是，同一屆諾貝爾獎不能分給三位以上的獲獎者。
獲獎者的數量
據統計，1901 年至 2022 年間，前後共有 225 位諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者。
圖｜1923 年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者弗雷德里克·G·班廷（Frederick G. Banting）
最年輕的獲獎者：迄今為止，該獎項最年輕的獲獎者是弗雷德里克·G·班廷（上圖），他和他的助手於 1923 年因成功分離胰島素而得獎，獲獎的時候年僅 32 歲。
圖｜1966 年的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者弗朗西斯·佩頓·勞斯（Francis Peyton Rous）
最年長的獲獎者：弗朗西斯·佩頓·勞斯（Francis Peyton Rous），他發現了病毒在某些癌症中所扮演的角色，因而獲得 1966 年的諾貝爾生理學或醫學獎，獲獎時已經 87 歲。
女性獲獎者
全部 224 位獲獎者中，只有 12 名女性。而在這 12 人中，只有芭芭拉·麥克林托克（Barbara McClintock）（如下圖）是獨享諾獎，其餘獲獎者均和他人分享當年的諾貝爾獎。
圖｜1983 年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者芭芭拉·麥克林托克（Barbara McClintock）
這 12 人分別是：
1947 - 格蒂·特蕾莎·科里
1977 - 羅莎琳·薩斯曼·耶洛
1983 - 巴巴拉·麥克林托克
1986 - 麗塔·列維-蒙塔爾奇尼
1988 - 格特魯德·B·埃利恩
1995 - 克里斯汀·紐斯林-沃爾哈德
2004 - 琳達·巴克
2008 - 弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西
2009 - 伊莉莎白·布萊克本以及卡羅爾·格雷德
2014 - 梅·布萊特·莫索爾
2015 –屠呦呦
多次獲獎者
迄今為止，還沒有人能夠獲得兩次或兩次以上的諾貝爾生理學或醫學獎。
去世後才獲得諾貝爾生理學或醫學獎的獲獎者
歷屆諾貝爾生理學或醫學獎獲得者中，沒有人是在去世後才獲獎的。從 1974 年開始，諾貝爾基金會章程已經明確表示，諾貝爾獎不能頒布給已經過世的科學工作者。但是，在宣布獲獎之後去世的情況不在其列。
在 1974 年之前，諾貝爾獎頒發給已故科學工作者的案例也只有兩例：1961 年諾貝爾和平獎獲得者達格·哈馬舍爾德（Dag Hammarskjöld）以及 1931 年諾貝爾文學獎獲得者埃利克·阿克塞爾·卡爾費爾德（Erik AxelKarlfeldt）。
圖｜2011 年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman）
而在 2011 年諾貝爾生理學或醫學獎的一份官方聲明中表示，一位諾貝爾生理學或醫學獎獲得者拉爾夫·斯坦曼（Ralph Steinman，見上圖）在獲獎前三天已經去世。但是，諾貝爾生理學或醫學獎評審委員會還是決定將獎項頒發給他，因為在瑞典卡羅林斯卡研究所召開的諾貝爾大會上，委員會頒布獎項時，並不知道斯坦曼教授已經離世。
諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者的家庭樹
科學伉儷：
圖丨1947 年的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者卡爾·科里和格蒂·科里夫婦
卡爾·科里和格蒂·科里夫婦（Gerty Cori and Carl Cori，見上圖）因發現糖代謝中的酶促反應而共同獲得 1947 年的諾貝爾生理學或醫學獎；
圖丨2014 年的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者梅·布萊特·莫索爾和愛德華·莫索爾夫婦
梅·布萊特·莫索爾和愛德華·莫索爾夫婦（May-Britt Moser and Edvard I. Moser）因發現構成大腦定位系統的細胞，共同獲得 2014 年的諾貝爾生理學或醫學獎。有消息稱，二人後來已經離婚，但他們均把對方當作事業上的好搭檔。
父子兵：
圖丨漢斯·馮·奧伊勒-切爾平（Hans von Euler-Chelpin）（左）烏爾夫·馮·奧伊勒-切爾平（Ulf vonEuler）（右）
漢斯·馮·奧伊勒-切爾平（Hans von Euler-Chelpin，化學獎）和烏爾夫·馮·奧伊勒-切爾平（Ulf vonEuler，醫學獎）；
圖丨阿瑟·科恩伯格（ArthurKornberg）（左）和羅傑·科恩伯格（Roger D. Kornberg）（右）
阿瑟·科恩伯格（ArthurKornberg，醫學獎）和羅傑·科恩伯格（Roger D. Kornberg，化學獎）；
兄虎弟：
圖丨簡·丁伯根（Jan Tinbergen）（左）和尼克拉斯·丁伯根（Nikolaas Tinbergen）（右）
簡·丁伯根（Jan Tinbergen，經濟學獎）和尼克拉斯·丁伯根（Nikolaas Tinbergen，醫學獎）；
強制放棄諾貝爾生理學或醫學獎
圖丨放棄 1939 年諾貝爾生理學或醫學獎的格哈德·多馬克（Gerhard Johannes Paul Domagk）
只有一屆諾貝爾生理學或醫學獎被獲獎者所在國當權者強制要求放棄領獎。二戰期間，阿道夫·希特勒駁回三位德國科學家接受諾貝爾獎的請求，其中就有 1939 年的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者格哈德·多馬克（Gerhard Johannes Paul Domagk）（如上圖）。另外兩位科學家分別是 1938 年諾貝爾化學獎獲得者理察·庫恩（Richard cuhn）以及 1939 年諾貝爾化學獎獲得者阿道夫·弗里德里希·約翰·布特南特（Adolf Friedrich Johann Butenandt）。不過，他們之後還是接收了諾貝爾獎證書和獎章，但是沒有獎金。
獲獎者以及他們的專業領域
獲獎者涉足領域最普遍的是基因科學，共有 48 位科學家獲獎。
上屆諾貝爾生理學或醫學獎獲得者
斯萬特·佩博（Svante Pääbo）
出生：1955 年 4 月 20 日，瑞典斯德哥爾摩
獲獎時所屬機構：馬克斯·普朗克演化人類學研究所，德國萊比錫；沖繩科學技術學院，日本沖繩
獲獎原因：「表彰他在已滅絕古人類基因組和人類進化方面的發現」
獎金份額：1/1
圖丨斯萬特·佩博（Svante Pääbo）（來源：諾貝爾獎官網）
諾貝爾生理學或醫學獎的提名
在提名資料庫中，你可以發現很多有意思的事情，比如，奧地利神經學者西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）（1856-1939，如下圖），同時也是精神分析學界的奠基者，曾經先後 32 次被提名諾貝爾生理學或醫學獎，卻從來沒有獲獎。
圖｜奧地利神經學者西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）
1929 年，一位專家進入了諾貝爾生理學或醫學獎評審委員會中，他表示，佛洛伊德的工作沒有進一步研討的必要，因為他覺得這樣的工作沒有科學價值。也許佛洛伊德的工作就是這樣不被諾貝爾生理學或醫學獎評審委員會所接受。在 1936 年，佛洛伊德甚至被提名諾貝爾文學獎，提名者是他的相識——1915 年諾貝爾文學獎得主羅曼·羅蘭（Romain Rolland）。
諾貝爾生理學或醫學獎獎章
諾貝爾生理學或醫學獎獎章是由瑞典雕塑和雕刻藝術家埃里克·林德伯格（Erik Lindberg）設計，圖案描繪了一位醫學天才正伸出手用碗收集從石縫中流出的水，嘗試給懷中罹患疾病的少女解渴的畫面。
諾貝爾生理學或醫學獎證書
諾貝爾生理學或醫學獎證書十分精美，可以說每一本證書都是一件藝術品。它們都是由瑞典或者挪威最頂尖的藝術家和書法家製作而成。
諾貝爾生理學或醫學獎獎金
阿爾弗雷德·諾貝爾用他大部分的資產——超過 3100 萬瑞典克朗（現在摺合 17 億 200 萬瑞典克朗）——成立一個基金會，將基金所產生的利息每年獎給在前一年中為人類作出傑出貢獻的人，以表彰那些對社會做出卓越貢獻，或做出傑出研究、發明以及實驗的人士。
單詞「Laureates（獲獎者）」的來源
單詞「Laureate（獲獎者）」本義是戴著桂冠的人。在希臘神學中，阿波羅就是這樣一個戴著桂冠出場的人。桂冠則是由月桂樹（拉丁語：Laurusnobilis）的枝條和樹葉編織成的圓形王冠。在古希臘，桂冠一般授予體育競技的勝利者或是文學領域的佼佼者，是榮譽的象徵。
支持：大義、路雨晴、鄒名之