乳腺癌是如何與菌群扯上關係的？

人類共生微生物是健康和疾病的重要參與者，胃腸道是攜帶共生微生物最多的部位。腸道菌群組成反映了宿主的遺傳和生活方式的差異，菌群與宿主處於動態平衡，對腸道局部和全身產生影響，菌群失調可能增加各種健康風險。許多腸道細菌能夠編碼雌激素代謝酶的基因，從而在調節血清雌激素的水平中發揮作用；相反，雌激素樣化合物也可能促進某些細菌物種的生長繁殖。因此，菌群與內源性激素和雌激素樣化合物之間的相互作用可能協同作用以提供對疾病的保護，但也可能增加激素相關疾病的風險。最近的研究表明，乳腺癌女性的菌群與健康女性不同，這表明某些細菌可能與乳腺癌的發生和對癌症治療的不同反應有關。今天，我們就來一起討論關於菌群與乳腺癌的最新知識。

近幾十年來，乳腺癌在全球的發病率已經上升到前所未有的水平，使之成為當今世界許多地區女性的主要癌症。乳腺癌不僅是全球女性最常見的癌症，每8名女性中就有1名在一生中可能受到影響，而且也是女性癌症死亡的主要原因之一。

癌症是一種複雜的疾病，腫瘤組織中不斷發生大量的基因組和生理變化，增加了疾病治療和管理的複雜性。雖然已經取得了廣泛的研究成果，但是關於乳腺癌的確切病因仍不清楚，只知道是遺傳、表觀遺傳和環境因素相互作用的結果。

BRCA1/2基因的遺傳缺失會大大增加乳腺癌的發病風險，好萊塢巨星安吉麗娜•朱莉就是由於遺傳了母親的突變的BRCA1基因，所以接受預防性的雙側乳房切除術，以降低患癌風險。然而，遺傳因素只能解釋一部分乳腺癌的發病，絕大多數乳腺癌病例（估計高達70%）的病因仍不清楚。除了遺傳因素，一些環境和生活方式因素也與乳腺癌密切相關。雖然飲食、酒精和輻射都與乳腺癌發病率增加有關，但是最主要的風險因素是激素變化，包括與青春期、懷孕、更年期、個人選擇使用激素避孕藥和/或激素替代療法有關的生理變化。乳腺癌風險與內源性雌激素水平升高和雌激素代謝的個體差異直接相關，尤其是在絕經後女性中。生育史、酒精攝入、肥胖和使用激素治療等也在一定程度上通過改變乳腺暴露於激素的時間和強度來發揮作用。

宿主的共生菌群是另一個重要的環境因素，只是最近才在一些不明病因的散發性乳腺癌病例中被考慮。人體共生微生物群落是指生活在我們身體不同部位的微生物群落，主要包括腸道、皮膚、陰道和口腔，也包括鼻子、眼結膜、咽和尿道等等。每個部位的微生物群落是不同的，而且在不同個體之間也存在差異，這使得它們成為疾病發生的潛在決定因素，包括癌症。人體共生菌群的紊亂可影響許多不同的疾病，包括代謝性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、過敏、甚至那些似乎不太可能涉及菌群的疾病。微生物群落還與身體許多部位的癌症發生和轉移有關，包括胃、結腸、肝臟、肺和皮膚。流行病學研究表明，全球16-18%或更多的惡性腫瘤與人體微生物群落有關。

那麼，人體微生物群落是否在乳腺癌的發生中發揮作用呢？它們調節炎症、免疫和代謝的能力能否在乳腺癌的預防和治療中發揮作用，從而提高患者的預後和生活質量呢？

腸道菌群

人類胃腸道中生活著一個複雜多樣的微生物群落，由數以萬億計的微生物組成，包括不同種類的細菌、病毒、古生菌和真菌。它們所編碼的基因數量大約人類基因組的150倍。人體腸道菌群在消化、代謝等生理活動中起著重要的作用，對人體健康至關重要。例如，它們幫助人體消化吸收自身不可消化的碳水化合物（膳食纖維）、合成維生素B和K、代謝內源性和外源性物質以及免疫發育等等。它還積極參與先天免疫和細胞介導的免疫，幫助維持腸道屏障功能，並協助對致病菌產生適當的免疫反應。宿主和腸道菌群之間的互惠共生關係對於維持腸道內的平衡穩態至關重要。這種共生關係使宿主受益，然而，腸道菌群的任何紊亂都可能破壞這種關係，造成菌群失調，從而可能對宿主造成有害的影響並促進不同疾病的發生。

腸道中某些特定微生物的丰度差異或者某些細菌物種的存在，能產生致病性，促進疾病的發生。比如，幽門螺旋桿菌感染可能增加胃癌和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的風險。但是，最近的證據表明，人類疾病不只是歸因於單一的病原體，而是歸因於微生物群落的整體變化。疾病在更大程度上是由於菌群失調引起的宿主-菌群之間共生關係的改變，從而導致某些有害菌的大量繁殖而導致發病。比如，宿主與腸道菌群共生關係的改變在結腸癌的發生中發揮重要作用。在此背景下，菌群整體多樣性的降低與結直腸癌相關，單一細菌物種（具核梭桿菌）的丰度增加與結腸癌發生和淋巴結轉移的可能性增加有關。但是，脆弱擬桿菌可通過調節腸道炎症性免疫反應，對結腸炎具有保護作用。

胃腸道菌群也可以對身體的其它部分產生長距離的影響。例如，腸道細菌可能通過促炎症性微生物相關分子模式和細菌代謝物促進肝癌的發生，兩者均通過門靜脈到達肝臟。除了通過調節不同的信號通路來調節炎症和影響宿主細胞的遺傳穩定性以外，腸道菌群還可以通過腸肝循環影響雌激素的代謝通路而與癌症發生相關。因此，某些腸道微生物可能通過促進抗腫瘤免疫和免疫監測或者通過調節全身雌激素水平，在乳腺癌的發生中發揮作用。

腸道菌群與乳腺癌之間有聯繫嗎？

目前針對乳腺癌與腸道菌群關係的研究還比較少。腸道中的許多細菌可以編碼代謝雌激素的基因，因此，腸道菌群的紊亂可能會導致循環中的雌激素及其代謝物水平升高，從而增加乳腺癌的風險。雌激素的代謝發生在肝臟，在那裡它們被滅活成為活性較小的雌酮和雌三醇，並與葡萄糖醛酸、硫酸鹽或脂肪酸結合，增加水溶性，最後一部分通過尿液排出，一部分通過膽汁排入腸腔，最終隨糞便排出。然而，在腸腔內，腸道細菌編碼的β-葡萄糖醛酸酶可以將它們去結合成游離雌激素，然後通過腸肝循環再吸收，到達不同的器官，比如乳房。雌激素的再吸收導致其濃度升高，誘導雌激素誘導生長因子的合成，具有致癌的潛力。此外，細菌的β-葡萄糖醛酸酶也可以參與外源性雌激素的去結合作用，導致它們通過腸肝循環再吸收，從而增加它們在機體內的停留時間。

• 腸道菌群可以影響女性機體雌激素的功能，雌激素是女性機體最原始的性激素，腸道菌的定殖會決定雌激素產生後是存留在機體內還是會隨著尿液和糞便而排出體外，循環在機體中的雌激素及其代謝產物的水平和女性絕經後患乳腺癌的風險直接相關。2014年，美國國家癌症研究所的研究人員對60名健康的絕經後女性的尿液和糞便樣品進行了分析。研究發現，腸道菌群的組成和多樣性與雌激素的代謝模式相關，相比腸道菌群多樣性較低的女性來講，那些機體腸道菌群多樣化高的女性，機體中雌激素代謝產物與母體雌激素的比值往往較高，她們患乳腺癌的風險也會降低。其中，梭菌目細菌丰度與雌激素代謝物與母體雌激素的比值呈正相關，而擬桿菌屬細菌與其比值呈負相關。
  
• 其它一些研究通過不依賴於雌激素的途徑關注了腸道菌群和乳腺癌風險之間的關係，比如，腸道細菌可能通過腸道-乳腺途徑進入乳腺。2015年，美國的研究人員分析了48例絕經後乳腺癌女性和48名匹配的健康女性的糞便和尿液樣本。與健康女性相比，乳腺癌患者的糞便菌群發生明顯改變，α-多樣性降低，且不依賴於雌激素水平。乳腺癌患者糞便中的梭菌科、棲糞桿菌屬和瘤胃球菌科細菌的相對丰度較高，而多爾氏菌屬和毛螺菌科細菌水平較低。
  

• 腸道菌群也與肥胖的發生有關，眾所周知，肥胖女性比健康體重的女性患乳腺癌的風險更高，特別是在絕經後。在腸道內，厚壁菌門和擬桿菌門是參與包括膳食纖維和多酚在內的難消化營養素的代謝的兩個主要細菌門。一些研究表明胖人與瘦人相比，厚壁菌門/擬桿菌門的比例更高。2017年，來自法國的研究人員分析了31名早期乳腺癌女性的糞便樣本，其中部分患者超重和/或肥胖。研究發現，根據患者身高體重指數的不同，糞便總細菌數以及厚壁菌門、普氏棲糞桿菌和布勞特氏菌屬細菌數量也存在明顯差異，超重和肥胖的乳腺癌患者的細菌數量較低。
  
• 乳腺癌相關的炎症與腸道菌群之間的潛在聯繫是分泌型免疫球蛋白（IgA），這是由腸道黏膜中的漿細胞產生的，通過識別和調節腸道菌群組成在維持黏膜屏障的完整性中發揮重要作用。IgA可以通過直接結合菌群以調控其定殖水平。2018年的一項病例對照研究也調查了免疫和炎症在乳腺癌風險中的作用。研究發現，乳腺癌患者組和健康對照組的IgA陽性菌群組成明顯不同。乳腺癌患者的IgA陽性菌群組成明顯不同，細菌豐富度和多樣性更低，這表明腸道菌群可能通過改變免疫途徑影響乳腺癌的風險。
  
• 研究人員也對不同臨床特徵的乳腺癌患者的腸道菌群組成進行了調查。一項研究發現，雙歧桿菌屬和布勞特氏菌屬細菌的絕對數量，普氏棲糞桿菌和布勞特氏菌屬細菌的比例都隨著臨床分期的不同而不同，與乳腺癌一級患者相比，三級患者的布勞特氏菌屬細菌的絕對數量更高，表明腸道菌群可能與乳腺癌的發展演變有關。
  

乳腺菌群與乳腺癌

人類乳腺中並不是無菌的，而是包含一個不同於身體其它部位的獨特的細菌群落。乳腺菌群除了來源於皮膚以外，還可以通過腸道-乳腺途徑從胃腸道轉移而來，也可以在哺乳或性愛過程中從口腔而來。這些乳腺微生物可能刺激常駐免疫細胞來幫助維持健康的乳腺組織；乳腺細菌的類型及其代謝活性（比如降解致癌物質的能力），也可能發揮作用。越來越多的研究提出了有關乳腺菌群在調節乳腺癌的發生風險中的作用，認為乳腺菌群組成的變化也可能通過多種途徑導致疾病的發生和進展。此外，腫瘤內和腫瘤周圍的微環境中也包含有多種細胞類型，包括微生物群。腫瘤周圍微環境中的微生物組成的病理生理變化也會對腫瘤的生長產生重要影響。

• 2014年，美國加州約翰韋恩癌症研究所的研究人員分析了20名雌激素受體陽性的乳腺癌患者的乳腺腫瘤組織及其癌旁正常組織的菌群。變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門和疣微菌門占菌群組成的96.6%。與健康個體相比，乳腺癌女性癌旁正常組織中的細菌數量沒有顯著差異。然而，耐輻射甲基桿菌（Methylobacterium radiotolerans）在腫瘤組織中相對富集，是腫瘤組織中最普遍存在的細菌（在100%的樣本中均有發現），而矢野鞘氨醇單胞菌（Sphingomonas yanoikuyae）在癌旁正常組織中相對富集，是正常組織中最普遍存在的細菌（在95%的樣本中發現）。這兩種細菌的相對丰度在癌旁正常組織中呈負相關，而在腫瘤組織中不是，說明乳腺腫瘤組織中存在菌群失調。
  
• 2014年，加拿大的研究人員研究了來自加拿大和愛爾蘭的81名女性的乳腺組織（包括乳腺癌患者、良性腫瘤患者和健康受試者）中是否存在特定的微生物群落以及這些微生物在有無癌症的情況下是否存在差異。乳腺組織中主要發現有變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、異常球菌-棲熱菌門、疣微菌門和梭桿菌門七大細菌門，變形菌門和厚壁菌門是乳腺組織中最豐富的細菌門，這些微生物可能是宿主微生物對乳腺組織脂肪酸環境的適應。另一個重要的發現是加拿大和愛爾蘭女性乳腺組織菌群存在地理差異。加拿大女性的乳腺組織中最多的是芽孢桿菌屬（11.4%），其次是不動桿菌屬（10.0%）；而愛爾蘭女性的乳腺組織中最多的是腸桿菌科一個未分類的細菌屬（30.8%）、其次是葡萄球菌屬（12.7%）、威氏李斯特菌（12.1%）、丙酸桿菌屬（10.1%）和假單胞菌屬（5.3%）。然而，研究只在乳腺癌患者中發現大腸桿菌的丰度高於健康對照。

• 2015年，美國賓夕法尼亞大學的研究人員在100名三陰乳腺癌患者（雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長因子受體2均為陰性）的腫瘤組織樣本中發現了獨特的病毒、細菌、真菌和寄生蟲特徵，而在正常組織（包括乳腺癌患者的癌旁正常組織和健康個體的乳腺組織）中卻沒有得到充分表達。其中，代表性的細菌包括放線菌科、柄桿菌科、鞘氨醇桿菌科、腸桿菌科、普氏菌科、布魯氏菌科、芽孢桿菌科、消化鏈球菌科、黃桿菌科，其中一些與癌症有關。
  
• 2016年，美國加州約翰韋恩癌症研究所的研究人員對25名乳腺導管癌存活者和23名健康女性的乳頭抽吸液（一種由乳腺導管上皮不斷分泌和吸收的分泌液）中存在的微生物進行了研究，發現乳腺癌患者乳頭抽吸液中的菌群組成明顯不同。這些細菌具有β-葡萄糖醛酸酶活性，其中含量最豐富的細菌屬於厚壁菌門、變形菌門和擬桿菌門。從乳腺癌患者身上收集的乳頭抽吸液中，別樣桿菌屬細菌數量相對較高，而來自鞘氨醇單胞菌科的一個未分類的細菌屬在健康志願者身上收集的乳頭抽吸液中更為豐富。
  
• 2016年，美國梅奧診所的研究人員分析了13名乳腺良性腫瘤和15名浸潤性乳腺癌患者的乳腺組織和乳房皮膚菌群。乳腺組織有著自己獨特的微生物群，不同於乳房皮膚表面的細菌。此外，浸潤性乳腺癌女性的乳腺菌群與乳腺良性腫瘤的女性也存在顯著差異。浸潤性乳腺癌與較低丰度的梭桿菌屬、陌生菌屬（Atopobium）、葡糖酸醋桿菌屬（Gluconacetobacter）、嗜氫菌屬（Hydrogenophaga）和乳桿菌屬有關。
  
• 2016年，伊朗的研究人員對123名乳腺癌患者的前哨淋巴結、癌旁正常組織標本和5個正常乳房切除標本中的細菌組成和多樣性進行了調查，發現在前哨淋巴結中擁有更多的耐輻射甲基桿菌。

• 2017年，加拿大的研究人員比較了來自乳腺癌女性的癌旁正常乳腺組織和健康女性的乳腺組織發現，普氏菌屬、乳球菌屬、鏈球菌屬、棒狀桿菌屬和微球菌屬細菌的相對丰度在健康女性中較高，而芽孢桿菌屬、葡萄球菌屬、腸桿菌科、叢毛單胞菌科、擬桿菌綱的細菌相對丰度在乳腺癌女性中較高。乳腺癌女性中這些丰度較高的細菌在體外可以導致DNA損傷，此外，乳腺癌女性中一些乳酸桿菌的數量減少，而它們具有一些有益健康的作用，包括抗腫瘤作用。
  
• 2017年，美國克利夫蘭醫學中心的研究人員比較了57例乳腺浸潤性癌患者和21例為美容目的而接受乳房手術的健康女性的乳腺組織發現，菌群總體多樣性和細菌種類並沒有發生重大變化。然而，乳腺癌患者中甲基桿菌屬細菌的相對丰度顯著下降，這與2014年美國加州約翰韋恩癌症研究所的研究結果似乎不太一致。乳腺癌患者尿液菌群差異明顯，其特徵是棒狀桿菌屬、葡萄球菌屬、放線菌屬和丙酸桿菌科細菌水平升高，而乳酸桿菌屬的水平降低。如果這一結果能夠在大型隊列研究中得到證實，它將有助於確定遠離乳腺組織的可能的菌群失調部位，作為乳腺癌的非侵入性生物標誌物。
  
• 2017年，美國梅奧診所的研究人員分析了668個乳腺腫瘤組織和72個癌旁正常組織的乳腺菌群。乳腺組朱中最常見的細菌門是變形菌門、放線菌門和厚壁菌門，其中變形菌門在腫瘤樣本中明顯增加，而放線菌門在癌旁正常組織中明顯增加。偶發分枝桿菌（Mycobacterium fortuitum）和草分枝桿菌（Mycobacterium phlei）是腫瘤組織中普遍存在的兩個細菌物種。
  
• 2018年，美國賓夕法尼亞大學的研究人員調查了四種主要類型的乳腺癌（雌激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陽性、三陽和三陰乳腺癌）患者的乳腺微生物多樣性，發現每種乳腺癌類型都有自己獨特的細菌特徵。三陰和三陽乳腺癌患者表現出不同於雌激素受體陽性和人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者的細菌模式。其中，最常見的是變形菌門，其次是厚壁菌門；在所有四種類型的乳腺癌中均檢測到動彎桿菌屬細菌（Mobiluncus）。

微生物影響乳腺癌的可能機制

比菌群組成改變更重要的癌症風險和促進因素是其功能的變化。人們提出了多種可能的機制來解釋微生物對乳腺癌的影響。

調節慢性炎症和免疫

微生物可能通過誘導慢性炎症、改變宿主細胞增殖和死亡的平衡、觸發不受控制的先天和適應性免疫反應，來促進惡性腫瘤的發生。乳腺風險的增加與慢性、持續性炎症的存在有關。例如，乳腺癌炎症相關的一種機制是環氧合酶2 及其催化產物前列腺素E2的增加，導致脂肪組織芳香化酶表達增加以及雄激素前體向雌激素的轉化增加。因此，使用一些非甾體類抗炎藥可以降低雌激素受體陽性乳腺癌的發生率或復發風險。

黏膜分泌型IgA是一種潛在的炎症生物標誌物，它通過識別和調節腸道菌群的組成來維持黏膜屏障的完整性，從而減輕宿主的先天免疫反應。乳腺癌與黏膜分泌型IgA之間的聯繫已被證實。這種宿主機制限制了腸道抗原進入身體循環，限制了潛在危險細菌的入侵。此外，菌群本身通過維持上皮細胞的更新、分泌黏液和競爭資源來形成一個功能性的保護屏障，從而抑制病原體的生長。

某些特定的微生物也可能通過刺激宿主炎症反應來維持健康的乳腺組織。例如，健康女性乳腺組織中存在的特定細菌矢野鞘氨醇單胞菌（S. yanoikuyae）的丰度在乳腺腫瘤組織中顯著降低，這可能導致細菌依賴性的免疫細胞刺激減少，為乳腺癌的發生創造了一個相對寬鬆的環境。

一些研究顯示，在癌症發生時，微生物群在調節特定免疫過程中發揮作用。例如，乳球菌屬細菌可能通過維持自然殺傷細胞的細胞毒性來調節細胞免疫，而乳酸乳球菌可以激活與腫瘤生長相關的重要細胞，增強細胞免疫。

基因組穩定性和DNA損傷

雖然DNA損傷本身可能不足以促進癌症的發生，但是雙鏈斷裂是基因毒素、活性氧和電離輻射造成的最有害的DNA損傷類型。加拿大的研究人員研究了從乳腺癌患者癌旁正常組織中分離的所有細菌誘導DNA雙鏈斷裂的能力，它們發現，分離的一些大腸桿菌和一株表皮葡萄球菌可以通過產生一種能夠導致基因組不穩定的毒素colibactin，來表現出這種能力。

代謝功能

乳腺癌患者的菌群也表現出代謝功能的差異，主要涉及激素代謝（雌激素和孕酮）、半胱氨酸和蛋氨酸代謝、糖基轉移酶、脂肪酸生物合成和代謝、C5-支鏈二元酸代謝。

許多乳腺癌相關的微生物具有β-葡萄糖醛酸酶活性，會阻礙雌激素與其它化合物的結合而失活，使得大量具有生物活性的雌激素存留在體內。這一細菌群體的紊亂會影響機體雌激素及其代謝物的水平。與正常乳腺組織相比，雌激素受體陽性乳腺癌患者的乳腺腫瘤組織中含有更高水平的雌激素代謝物，部分可歸因於胞內分泌信號的改變。乳腺癌存活者的乳頭抽吸液中也存在β-葡萄糖醛酸酶活性。許多具有β-葡萄糖醛酸酶活性的細菌主要來自於柔嫩梭菌簇和球形梭菌簇，它們都屬於厚壁菌門。變形菌門的埃希氏菌屬和志賀氏菌屬細菌，也具有β-葡萄糖醛酸酶活性。

β-葡萄糖醛酸酶在一些內分泌干擾物（比如雙酚A）的去結合作用中也發揮重要作用，從而增加了它們在機體內的停留時間。一些內分泌干擾物具有類似雌激素的作用，它們也會導致腸道菌群及其產生的代謝物的改變，這可能與炎症的增加有關。

結論

迄今為止，人們已經在一定程度上探索了腸道菌群和乳腺菌群與乳腺癌之間的關係。雖然宿主菌群在乳腺癌的發生中的確切作用還需要進一步的探索，但目前可獲得的大多數數據表明，乳腺和/或腸道微環境中存在的某些特定微生物在乳腺癌的發生中發揮著重要作用。腸道和乳腺菌群為維持乳腺健康提供了重要信息，也對於未來開發新的乳腺癌風險評估、預防和治療方法具有重要意義。

除此之外，也有研究開始發現腸道菌群是乳腺癌轉移的重要參與者，很多研究也開始關注益生菌在乳腺癌治療中的作用，接下來我們將繼續探討。

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