膽汁是由肝臟和膽囊產生的汁液。膽汁中的膽汁酸能夠溶解脂肪，它們還可能在免疫反應和炎症中起作用嗎？根據美國哈佛醫學院開展的兩項獨立的研究，答案似乎是肯定的。
這兩項以小鼠為實驗對象的研究發現膽汁酸可促進參與調節炎症並且與腸道炎症性疾病相關的幾種類型的T細胞的分化和活性。它們還揭示腸道微生物對於將膽汁酸轉化為免疫信號分子至關重要。這就為調節腸道炎症提供了一種潛在的治療途徑，其中腸道炎症可導致諸如炎症性腸病（IBD）之類的自身免疫性疾病產生。
在第一項研究中，哈佛醫學院免疫學家Jun Huh及其團隊揭示出膽汁酸通過與腸道中的免疫細胞相互作用來發揮它們的免疫調節作用。一旦膽汁酸離開膽囊並完成它們的脂肪溶解作用，它們就會通過消化道，在那裡腸道細菌將它們修飾成免疫調節分子。這些經過修飾的膽汁酸隨後激活兩類免疫細胞：調節性T細胞（Treg）和效應輔助性T細胞（特別是Th17），這兩類免疫細胞各自通過抑制或促進炎症來調節免疫反應。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為「Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation」。
圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1785-z。
在正常情況下，促炎性Th17細胞和抗炎性Treg細胞的水平相互保持平衡，從而在不引起過多破壞組織的炎症的情況下，對病原體維持一定程度的抵抗。這些細胞在腸道感染中起關鍵作用。Th17細胞會引發炎症來抑制腸道感染，一旦威脅消除後，Treg細胞就會抑制炎症。如果不加以限制，Th17細胞的活性還可以導致異常炎症，從而促進自身免疫性疾病並損害腸道。
在實驗中，Huh團隊使用了未分化的小鼠T細胞（即初始小鼠T細胞），並且一次性讓它們暴露於多種膽汁酸代謝產物中。這些實驗表明兩種不同的膽汁酸代謝產物對T細胞產生不同的作用---一種代謝產物促進Treg細胞分化，而另一種代謝產物抑制Th17細胞分化。當Huh團隊將這兩種膽汁酸代謝產物中的每種施用於小鼠時，他們觀察到它們的Th17和Treg細胞相應地下降和上升。此外，他們還發現人類糞便（包括IBD患者的糞便）中也存在這兩種膽汁酸副產物。
Huh補充道，「我們的發現鑑定出腸道免疫的一種重要的調節機制：腸道中的微生物可以修飾膽汁酸並將它們轉變為炎症調節物。」
如果在進一步的研究中得到證實，那麼這些結果可能有助於人們開發靶向Treg和Th17細胞的小分子藥物來控制炎症並治療影響腸道的自身免疫性疾病。
在第二項研究中，哈佛醫學院布拉瓦尼克研究所免疫學教授Dennis Kasper及其研究團隊著重研究了由於暴露於腸道微生物而結腸中產生的一個抑制炎症的Treg細胞亞群（稱為結腸Treg細胞）。相反而言，大多數其他的免疫細胞起源於胸腺。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為「Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis」。
較低的結腸Treg細胞水平與諸如IBD和克羅恩病之類的自身免疫性疾病產生相關。
Kasper的實驗表明腸道微生物和飲食可以協同作用來修飾膽汁酸，進而影響小鼠中的結腸Treg細胞水平。他們還發現由於缺乏膽汁酸或膽汁酸傳感蛋白而誘導的結腸Treg細胞水平低下，使得小鼠容易患上炎症性結腸炎（inflammatory colitis），即一種類似於人IBD的疾病。
為了驗證腸道細菌將對因攝入食物而產生的食源性膽汁酸轉化為免疫信號分子的假設，Kasper團隊沉默了多種腸道細菌中的膽汁酸轉化基因，然後將經過基因修飾和未經過基因修飾的腸道細菌定植到經專門培育而使得腸道無菌的小鼠體內。腸道中接受缺乏膽汁酸轉化基因的腸道細菌定植的小鼠具有明顯下降的結腸Treg細胞水平。他們隨後給這些小鼠喂食營養豐富的食物或最低限度食物（minimal food，即維持生命所需的最低限度食物）。
相比於攝入營養豐富的食物，攜帶正常腸道微生物的小鼠在攝入最低限度食物後具有更低的結腸Treg細胞水平和膽汁酸水平。但是，腸道無菌的小鼠在攝入營養豐富的食物後也具有較低的Treg細胞水平---這一發現表明腸道微生物和食源性膽汁酸都是調節免疫細胞水平所必需的。
為了測試膽汁酸是否直接參與免疫細胞調節，Kasper團隊隨後將各種膽汁酸分子與具有較低Treg細胞水平且攝入最低限度食物的小鼠的飲用水混合。幾周之後，這些小鼠體內的抑制炎症的Treg細胞水平增加了。
在最後一步，Kasper團隊給予三組小鼠一種誘導結腸炎的化合物。第一組小鼠接受攝入未添加膽汁酸分子的最低限度食物，第二組小鼠攝入營養豐富的食物，第三組小鼠攝入最低限度食物並喝添加著膽汁酸分子的飲用水。正如預期的那樣，僅那些攝入未添加膽汁酸分子的最低限度食物的小鼠患上結腸炎。這就證實膽汁酸在Treg細胞調節、腸道炎症和結腸炎風險中起關鍵作用。
Kasper，「我們的研究結果證實腸道微生物、膽汁酸和免疫系統之間存在著優雅的三方相互作用。重要的是，我們的研究提示著考慮利用某些腸道細菌作為調節疾病風險的方法是合理的。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1.Saiyu Hang et al. Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1785-z.
2.Xinyang Song et al. Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1865-0.
3.Fat-dissolving bile acids may help regulate gut immunity and inflammation
https://medicalxpress.com/news/2020-01-fat-dissolving-bile-acids-gut-immunity.html